Цефалоспорини стаття

Цефалоспорини

У 1945 р., після початку широкого застосування пеніцилінів у медицині, з цеху стічних вод у Сардинії було виділено вид Cephalosporium, що виробляв речовини із властивостями антибіотиків. Через чотири роки в Оксфорді було виявлено, що цей організм виробляє кілька антибіотиків, одним з яких був пеніцилін із новим бічним ланцюгом – пеніцилін N.

Під час хімічного дослідження в 1953 році було показано, що цей пеніцилін не мав типову будову для інших представників свого класу, адже був «забруднений» другою речовиною,  цефалоспорином С. Цефалоспорин С також містив бета-лактамне кільце, але був стійким до гідролізу за допомогою пеніцилінази (бета-лактамази).  На той час стафілококи, що виробляли пеніциліназу, створювали серйозні проблеми із резистентністю до лікування в лікарнях.  Виділення ядра цефалоспорину С (7-АСА) дозволило виробникам фармацевтичних препаратів виробляти цефалоспорини у широкому масштабі, причому деякі з яких були ефективними при лікуванні серйозних інфекцій, спричинених низкою грампозитивних та грамнегативних бактерій.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Цефалоспорини, як і новіші пеніциліни, мали дуже низьку токсичність і значно розширили спектр антибіотикотерапії.  Нові, чутливі методи скринінгу виявили подальші групи потенційно клінічно корисних речовин, які містять реактивне бета-лактамне кільце.  Сьогодні генна інженерія почала проливати світло на природу ферментів, які беруть участь у біосинтезі пеніцилінів та цефалоспоринів, і рентгенівська кристалографія незабаром може надати детальні тривимірні зображення деяких бактеріальних ферментів, з якими активно реагує  лактамне кільце.  Тоді можуть бути помітні раціональні підходи до виробництва та проектування нових та потенційно корисних сполук.

Класифікація цефалоспоринів

Цефалоспорини були згруповані в групи базуючись на їхній активності. 

1. Цефалоспорини першого покоління

Ці препарати є дуже ефективними проти грампозитивних коків.

Цефалоспорини першого покоління (наприклад, цефалотин та цефалозин), як правило, є антибіотиками широкого спектра дії, які ефективні проти грампозитивних та багатьох грамнегативних бактерій, включаючи стафілококи, стрептококи та багато штамів кишкової палички.  Вони також використовувались для боротьби з легеневими інфекціями, спричиненими Klebsiella pneumoniae.

Пероральні цефалоспорини 1-го покоління зазвичай застосовуються при неускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин, які, як правило, зумовлені стафілококами та стрептококами.

Парентеральний цефазолін часто використовують при ендокардиті, викликаному чутливим до метициліну S. aureus, та для профілактики перед кардіоторакальними, ортопедичними хірургічними втручаннями й операціями на черевній і тазовій порожнинах.

2) Цефалоспорини та цефаміцини другого покоління

Цефалоспорини другого покоління (наприклад, цефуроксим та цефамандол) та третього покоління (як цефтазидим), як правило, ефективніші проти грамнегативних видів бактерій, стійких до цефалоспоринів першого покоління.  Цефалоспорини другого покоління довели свою ефективність проти збудника гонореї, гемофільної палички та абсцесів, спричинених Bacteroides fragilis.  Здатність багатьох похідних цефалоспорину проникати в спинномозкову рідину робить їх ефективними при лікуванні менінгіту.

Цефалоспорини другого покоління є активними проти грампозитивних коків і деяких грамнегативних бацил.

Цефаміцини – це препарати, які спочатку вироблялися представниками роду Streptomyces, але зараз є синтетичними.  Вони, як правило, об’єднуються в групу з цефалоспоринами 2-го покоління.  Цефаміцини більш активні щодо анаеробів, таких як види Bacteroides, включаючи Bacteroides fragilis.

Ці препарати можуть бути дещо менш активними щодо грампозитивних коків, ніж цефалоспорини 1-го покоління.  Цефалоспорини та цефаміцини другого покоління часто застосовуються при полімікробних інфекціях, що включають грамнегативні палички та грампозитивні коки.  Оскільки цефаміцини активні щодо видів Bacteroides, їх можна застосовувати при підозрі на анаеробну інфекцію (наприклад, при інтраперитонеальному сепсисі, пролежнях та інфікуванні діабетичної стопи).  Однак у деяких медичних центрах ці палички вже не надійно сприйнятливі до цефаміцинів.

3) Цефалоспорини третього покоління

Ці препарати активні проти Haemophilus influenzae та деяких ентеробактерій (наприклад, кишкова паличка, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), які не продукують бета-лактамазу AmpC або бета-лактамазу розширеного спектру (ESBL).

Більшість цефалоспоринів 3-го покоління, включаючи цефтріаксон і цефотаксим, також активні щодо деяких грампозитивних видів, особливо стрептококів, включаючи деякі штами зі зниженою чутливістю до пеніциліну.  Пероральний цефіксим та цефтибутен мають незначну активність щодо S. aureus, і, якщо вони застосовуються при інфекціях шкіри та м’яких тканин, їх прихначення слід обмежити при неускладнених інфекціях, спричинених стрептококами.

Цефтазидим активний проти синьогнійної палички, але не має помітної грампозитивної активності.  Додавання Авібактаму до цефтазидиму розширює його спектр, включаючи Enterobacteriaceae, які продукують AmpC, ESBL або Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC).

Антибіотик цефтріаксон інфографіка

4) Цефалоспорини четвертого покоління

Антибактеріальний спектр сполук четвертого покоління (цефепім) подібний до спектру препаратів третього покоління, проте препарати четвертого покоління мають більшу стійкість до β-лактамаз.

Ця група цефалоспоринів активна проти грампозитивних коків (подібно до цефотаксиму),  грамнегативних паличок (посилена активність), включаючи P. aeruginosa (подібно до цефтазидиму), та деяких продукуючих бета-лактамазу AmpC ентеробактерій, таких як види Enterobacter.

5) Цефалоспорини п’ятого покоління

Цефалоспорини 5-го покоління цефтаролін та цефтобіпрол активні проти метицилін-резистентного S. aureus (MRSA), стрептококів, стійких до пеніциліну, ампіцилін-чутливого Enterococcus faecalis, який продукує бета-лактамазу.

Їх активність щодо інших грампозитивних коків та грамнегативних паличок подібна до активності цефалоспоринів 3-го покоління.  Цефалоспорини 5-го покоління не діють на види Pseudomonas.

Механізм дії цефалоспоринів

Бактерії синтезують клітинну стінку, яка зміцнюється зшиванням пептидогліканових одиниць за допомогою пеніцилінозв’язуючих білків (PBP, пептидогліканова транспептидаза).  Кільця бета-лактаму зв’язуються з білком, що зв’язує пеніцилін, і пригнічують його нормальну активність.  Не в змозі синтезувати клітинну стінку, бактерії гинуть.

Золотистий стафілокок, який спочатку чутливий до цефалоспоринів, може розвинути резистентність, змінюючи структуру пеніцилінозв’язуючих білків.  S. aureus робить це, маючи ген, який кодує модифікований пеніцилін-зв’язуючий білок;  це заважає бета-лактамним кільцям цефалоспорину інактивувати білок.  Бактерія, яка виробляє цей механізм стійкості, називається метицилін-стійким золотистим стафілококом (MRSA).  Як зазначено вище, із п’яти поколінь цефалоспорину лише п’яте покоління (цефтаролін) має покриття проти метицилін-стійкого золотистого стафілокока.  Інший дуже важливий механізм стійкості полягає у виробленні ферменту бета-лактамази, який розщеплює бета-лактамне кільце, запобігаючи прикріпленню до білків, що зв’язують пеніцилін, наприклад, пептидоглікану транспептидазу.  Інгібітори бета-лактамази можуть комбінуватись із цефалоспоринами для збільшення їх спектру активності, наприклад, цефтазидим / авібактам та цефтолозан / тазобактам.

Постантибіотичний ефект – це зменшення росту бактерій після короткої сприйнятливості до антимікробних препаратів.  Антибіотики, такі як цефалоспорини, спричиняють розвитку пост антибіотичного ефекту у грампозитивних організмів;  левоміцетин, тетрациклін, аміноглікозиди, рифампіцин та фторхінолони теж можуть викликати подібне явище у грамнегативних мікроорганізмів, але виражене меншою мірою, тоді як цефалоспорини мають незначний або нульовий постантибіотичний ефект у грамнегативних бактерій.  Експериментальні дані в дослідженнях на тваринах (особливо тих, що мали нейтропенію) показують, що лікування інфекції, викликаної грамнегативним мікроорганізмом, вдалося досягти лише тоді, коли концентрація лікарських препаратів у сироватці крові підтримувалася постійно вище мінімальної інгібуючої концентрації (MIC) за рахунок зменшення інтервалів між дозуванням, але підвищення бактерицидного ефекту, залежного від концентрації, не спостерігалося.  Отримання або підтримка високої концентрації ліків у сироватці крові: коефіцієнт MIC допоможе запобігти майбутній резистентності.

Цефалоспорини класифікація інфографіка

Фармакокінетика

1) Пероральні цефалоспорини

Як правило, пероральні цефалоспорини швидко всмоктуються.  Цефаклор, Цефрадин, Цефадроксил Цефалексин абсорбуються повністю, але Цефіксим та Цефуроксим Аксетил поглинаються до мінімальної кількості.  Вищезазначені сполуки набувають своєї терапевтичної концентрації переважно в таких тканинах, як кістки, плевральна та синовіальна рідини.  Усі інші пероральні препарати виводяться із сечею, за винятком цефіксиму, який виводиться переважно іншими шляхами.

2) Парентеральні цефалоспорини

Парентеральні цефалоспорини вводяться як внутрішньом’язово, так і внутрішньовенно, і добре поширюються в тканини та рідини організму, включаючи кістки, синовіальні, плевральну та спинномозкову рідини.  Цефалоспорини першого або другого покоління дифундують через ліквор, навіть за наявності заражених мозкових оболонок;  цефтріаксон, цефтизоксим, цефтазидим, цефотаксим, цефуроксим можуть досягти терапевтичного рівня в лікворі.

 Цефалоспорини проходять крізь плаценту, їхня незначна кількість виводиться з грудним молоком. Цефуроксим, цефоніцид, цефазолін, цефтазидим, цефтизоксим повільно метаболізуються.  Цефамандоленафат швидко гідролізується до цефамандолу, який є його вихідною сполукою.  Цефапірин, цефотаксим та цефалотин метаболізуються до метаболіту дезацетилу.  У багатьох звітах доведено, що дезацетиловий метаболіт цефотаксиму поєднується синергічно зі своєю вихідною сполукою, що називається цефотаксим, проти різних типів штамів бактерій, що також включає анаероби.   

 Побічні ефекти

Цефалоспорини мають низьку токсичність і, як правило, безпечні.  Найпоширенішими побічними реакціями є нудота, блювання, відсутність апетиту та біль у животі.

До менш поширених побічних реакцій належать:

Реакція гіперчутливості

Реакція гіперчутливості зустрічається рідко, частіше – на цефалоспорини першого та другого покоління.  Загальна алергічна реакція на цефалоспорин включає висип, кропив’янку та набряк, рідко доходить до анафілаксії.  Пацієнти, які страждають алергією на пеніцилін, можуть також проявляти гіперчутливу реакцію на цефалоспорини.  Ця перехресна реактивність частіше зустрічається у цефалоспоринів першого та другого покоління, оскільки вони мають у своїй будові R-групи, подібні до пеніциліну G. Препарати третього-п’ятого поколінь демонструють мінімальну перехресну реактивність. 

Препарат-індукована імунна гемолітична анемія (DIIHA)

Запропонований механізм дії DIIHA полягає в тому, що препарат зв’язується з мембраною еритроцитів;  це не завдає шкоди ні еритроцитам, ні пацієнтові.  Однак, якщо організм пацієнта почне виробляти антитіла IgG проти препарату, антитіло зв’язуватиме еритроцити.  Імунна система реагуватиме на аномальні еритроцити, що призведе до гемолізу.  Цефотетан і цефтріаксон – це два цефалоспорини, які найімовірніше спричиняють DIIHA.

Дисульфірамоподібна реакція

Цефалоспорини, що містять бічний ланцюг метилтетразолтіолу, можуть інгібувати фермент альдегіддегідрогеназу, що призводить до накопичення ацетальдегіду.  Цефамандол, цефоперазон і моксалактам – найпоширеніші цефалоспорини, що спричиняють подібний ефект.

Дефіцит вітаміну К

Деякі цефалоспорини можуть інгібувати епоксидредуктазу вітаміну К, перешкоджаючи виробленню відновленого (активного) вітаміну К. Отже, відбувається зниження синтезу факторів згортання крові, і пацієнт схильний до гіпопротромбінемії.  

Псевдомембранозний коліт

Псевдомембранозний коліт часто асоціюється із застосуванням кліндаміцину та ампіциліну.  Вживання цефалоспоринів також є частою причиною псевдомембранозного коліту, особливо цефалоспоринів третього покоління.

Джерела

  1. Cephalosporins 1945-1986 – PubMed
  2. Cephalosporins – Infectious Diseases – MSD Manual Professional Edition
  3. Antibiotic – Antibiotic resistance | Britannica
  4. Cephalosporin: structure, classification, clinical use and mode of action – Online Biology Notes
Підписатися
Сповістити про
0 Коментарі
Вбудовані Відгуки
Переглянути всі коментарі
Кошик
Догори