Norbert Griessinger, Reinhard Sittl and Rudolf Likar

Цель исследования: изучение эффективности и безопасности Трансдермальной Терапевтической Системы бупренорфина (Транстек®) в широкой клинической практике в рамках инструкции к применению. Дизайн исследования и методы: в данное открытое обсервационное исследование набирались больные, проходящие лечение в больницах, амбулаторных клиниках и у врачей общей практики на территории Германии.

ТТС бупренорфина (35 мкг/ч, 52.5 мкг/ч или 70 мкг/ч) назначалась по усмотрению врача в соответствии с Краткими Характеристиками Продукта (БтРС). Больные оценивали обезболивающий эффект как очень хороший, хороший, удовлетворительный, плохой или как отсутствие эффекта. Исследователи сообщали обо всех побочных реакциях на протяжении периода наблюдения. По завершении исследования был проведен анализ эффективности и переносимости препарата в отношении всей популяции больных, онкологических больных, неонкологических больных, больных младше 70 лет и больных старше 70 лет. Анализу были подвергнуты больные, имевшие предшествующую терапию опиатами, больные, у которых доза Транстека была увеличена и больные, терапия которых продолжалась на первоначальной дозе препарата. Период наблюдения составил 9 месяцев. Среднее время терапии составило 60,8 дней.

Результаты: всего было оценено 13 179 больных, 3690 (28%) больных с онкологической болью и 9489 (72%) с неонкологической болью. Наиболее частым диагнозом у неонкологических больных были скелетно-мышечные нарушения (77%) и нейропатии (23%). В большинстве случаев лечение (78%) начиналось с дозы Транстека 35 мкг/ч. Коррекция первоначальной дозы требовалась только у 18% больных. ТТС бупренорфина продемонстрировала эффективную, продолжительную и дозозависимую анальгетическую активность у больных с онкологической и неонкологической болью, независящую от возраста больного или типа болевого синдрома. На начало исследования только 6% больных отмечало очень хороший и хороший эффект противоболевой терапии. На первом контрольном визите эта цифра составила уже 71%, а на момент финального визита — 80% больных. Менее 5% больных прекратили терапию вследствие неудовлетворительного противоболевого эффекта. Побочные реакции были отмечены у 2874 больных (22%), при этом специфические побочные реакции, связанные с терапией Транстеком были отмечены только у 10% больных (2220 побочных реакций, у 1330 больных). Переносимость препарата не изменялась значимо под влиянием возраста больного или причины боли (онкологическая и неонкологическая). Не получено данных о каких-либо новых, неизвестных ранее побочных реакциях.

Заключение: Трансдермальная Терапевтическая Система бупренорфина (Транстек®) является эффективным и хорошо переносимым методом терапии хронической онкологической и неонкологической боли, в не зависимости от возраста больного. За время исследования не было отмечено сколько-нибудь значимого развития толерантности к терапии Транстеком. Введение

Терапия хронического болевого синдрома, онкологического и неонкологического генеза, является важной проблемой для клиницистов. Руководство Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для терапии хронической онкологической боли рекомендует минимальные колебания концентрации анальгетика в плазме крови для достижения гарантированного длительного анальгетического эффекта. Также рекомендуется избегать пиков концентрации для минимизации побочных реакций и замедления развития толерантности1. Разработка трансдермальных терапевтических систем основывается на этих рекомендациях. В отличие от перорального пути введения лекарственного средства, трансдермальная система исключает пики концентрации и этим в значительной степени снижает побочные реакции2. Постоянная концентрация в сыворотке крови поддерживается в течение длительного периода времени, исключая частые введения анальгетика, что значительно повышает удобство терапии для больного. При этом режим соблюдения терапии значительно выше, по сравнению с пероральным, внутривенным или внутримышечным методом введения препарата3’5.

Бупренорфин является анальгетиком центрального действия, который вошёл в клиническую практику около 20 лет назад. Бупренорфин активнее морфина в 25-50 раз6. Бупренорфин является идеальным веществом для трансдермального введения вследствие высокой липофильности, низкой молекулярной массы и низкой температуры плавления. Высокая активность бупренорфина гарантирует адекватность дозы препарата, которая может проникнуть через относительно небольшую поверхность кожных покровов. Бупренорфин обладает высокой аффинностью к опиоидным рецепторам, действуя как частичный агонист ц-опиоидных рецепторов и как антагонист к-опиоидных рецепторов. Исследования продемонстрировали эффективность сублингвальной и парентеральной формы бупренорфина в терапии острого и хронического болевого синдрома средне выраженной и сильной степени7″10. Бупренорфин трансдермальной терапевтической системы инкорпорирован в полимерный матрикс, формирующий адгезивный слой. Это позволяет активному веществу поступать в системный кровоток длительно и с постоянной концентрацией. Данная система уменьшает риск повышения концентрации препарата по сравнению с более старыми системами резервуарного типа, в которых используются регулирующие мембраны для ограничения поступления активного вещества”.

Трансдермальная терапевтическая система бупренорфина используется в Европе под торговым названием Транстек*. Впервые Транстек был представлен в Швейцарии и Германии в 2001 году. Показания к применению: терапия средне выраженной и сильной хронической боли при онкологических заболеваниях и терапия болевых синдромов, которые не купируются ненаркотическими анальгетиками. Транстек выпускается в виде трех дозировок, с режимом высвобождения препарата 35 мкг/ч, 52,5 мкг/ч и 70 мкг/ч, что обеспечивает ежедневную дозу бупренорфина 0,8 мг, 1,2 мг и 1,6 мг соответственно. Транстек действует на протяжении 72 часов. Прорывы боли могут быть купированы совместным назначением сублингвальных таблеток бупренорфина или других опиоидов в быстро действующих формах выпуска, включая трамадол, морфин и фентанил.

Эффективность трансдермального бупренорфина была продемонстрирована в трёх рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях12″14. В течение терапии было достигнуто значительное снижение интенсивности болевого синдрома и увеличена продолжительность сна, непотревоженного болью. Тем не менее, данные исследования проводились в строго контролируемых условиях и в отобранной популяции больных, что не совсем отображает рутинную клиническую практику. Данное пострегистрационное исследование было инициировано в Германии в 2001 году для получения дальнейшей информации по безопасности и эффективности применения Транстека в клинической практике и, в особенности, для выявления редких побочных реакций в общей популяции больных.

Пациенты и методы:

В исследование набирались больные с умеренно выраженной и сильной онкологической и неонкологической хронической болью или с неприемлемыми побочными эффектами от предшествующей противоболевой терапии. Больных набирали в 5313 центрах (больницы, амбулаторные учреждения, через врачей общей практики) в Германии.

Перед началом терапии ТТС бупренорфина фиксировались демографические данные, история болезни и предшествующая терапия больного.

ТТС бупренорфина (35 мкг/ч, 52,5 мкг/ч или 70 мкг/ч, Транстек компании Грюненталь Гмбх, Аахен, Германия) назначалась по усмотрению врача в соответствии с Краткими Характеристиками Продукта (SmPC)15. От больных требовалось придти к лечащему врачу для выполнения обязательного финального визита не позднее, чем через 10 недель от начала терапии. Также требовалось совершить один или два промежуточных визита (количество определял больной). Первое наблюдение было выполнено у 12 698 больных с медианой времени от начала терапии 14 дней. Второе наблюдение было выполнено у 11 336 больных с медианой времени терапии 40 дней. Финальное наблюдение было выполнено у 12 656 больных с медианой времени терапии 63 дня.

Транстек — зарегистрированное торговое название, принадлежащее компании Грюненталь Гмбх, Аахен, Германия

На каждом визите врач расспрашивал больных в отношении эффективности противоболевой терапии, качества сна, дозировки получаемого препарата, терапевтического режима и побочных реакций. Все данные заносились в Индивидуальную Регистрационную Форму (CRF). Врач/исследователь также анализировал побочные реакции на предмет связи с исследуемым препаратом. Дополнительно, все случаи серьёзных или неожиданных побочных реакций незамедлительно сообщались в Департамент по Контролю Безопасности Лекарственных Средств компании Грюненталь Гмбх.

По завершении исследования, дополнительно к оценке эффективности и безопасности в общей популяции больных, был произведен следующий анализ:

  • Ключевые параметры эффективности и все данные по безопасности для больных старше 70 лет (медиана возраста для всей популяции больных).
  • Ключевые параметры эффективности и все данные по безопасности для больных с онкологической и неонкологической болью.
  • Случаи неэффективности предшествующей терапии опиоидами.
  • Увеличение дозировки препарата и корреляция с противоболевым эффектом.
  • Течение болевого синдрома у больных, которым не требовалось увеличение дозировки препарата.

Данное исследование не подавалось в этический комитет, так как лечение проводилось по усмотрению врача, и не было продиктовано протоколом пострегистрационного исследования. Однако, в соответствие с законом Германии, контролирующая организация (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin produkte; BfArM) и релевантная профессиональная ассоциация (Kassenärztliche Bundesvereinigung; KBV) были проинформированы до начала исследования.

Статистическая обработка проводилась с применением дескриптивного метода с использованием программы STATISTICA (StatSoft Inc., Tulsa, Oklahoma, USA). Результаты описывались с использованием среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимального и максимального значения, 25% и 75% процентиля. Неинтервенционный дизайн исследования подразумевает отсутствие формального анализа статистической достоверности.

Результаты:

Демография

В период с сентября 2001 и до конца июня 2002 года оценивались данные, полученные на 13 179 больных. Средний период наблюдения составил 60,8 дней. Около 38% больных были мужского пола и 59% -женского пола (данные отсутствуют для 3% больных). Возраст больных находился в интервале 13-101 год, со средним показателем 68 лет ± 14 лет. Медиана возраста популяции составила 70 лет: 65 лет для мужчин и 72 года для женщин. Количество больных с онкологической болью составило 3690 человек (28%), наиболее частым диагнозом был рак нижних отделов дыхательных путей, раки урогенитальной локализации и рак молочной железы. Метастазирование отмечалось у 15% больных. Средний возраст и медиана составили 68 лет. В этой подгруппе отмечалось большее количество мужчин (52%) и меньшее количество женщин (48%). Среди 9489 больных с неонкологической болью наиболее частым типом была скелетно-мышечная боль (77%), преимущественно боли в спине, суставные боли, ревматические боли. Нейрогенная боль отмечалась у 23% больных этой подгруппы. Главным образом у этих больных отмечались невралгические, нейропатические и фантомные боли. Средний возраст составлял 68 лет, медиана — 70 лет. В этой подгруппе отмечалось большее количество женщин (65%) и меньшее мужчин (33%), для 3% больных данные отсутствуют.

Противоболевая терапия

Абсолютное большинство больных (91%) получали анальгетики до начала терапии ТТС бупренорфина. Большинство (70%) получали, по крайней мере, один опиат, а 27% больных получали по крайней мере один нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Около 59% больных получали терапию опиатами, начиная со второй ступени по шкале боли ВОЗ и около 19% больных получали терапию опиатами, начиная с третьей ступени1. Более детальный анализ предшествующей терапии показан в таблице 1.

Варианты предшествующей противоболевой терапии различались между группами больных с онкологическим болевым синдромом и неонкологическим болевым синдромом. Опиоидные анальгетики несколько реже назначались в группе больных с онкологическим болевым синдромом (66% по сравнению с 72% соответственно). При этом НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 назначались значительно реже в этой группе больных (16% по сравнению с 31% и 3% по сравнению с 10% соответственно). Поскольку поступление активного вещества при применении трансдермальной терапевтической системы происходит постепенно, рекомендуется не прерывать предшествующую терапию сразу после назначения ТТС бупренорфина, а продолжать до 3-4 дней, до установления равновесной концентрации препарата. Начальная доза бупренорфина составляла 35 мкг/ч у 10 307 больных (78%), 52,5 мкг/ч у 2142 больных (16%) и 70 мкг/ч у 664 больных (5%). Больные с неонкологическим болевым синдромом начинали терапию ТТС бупренорфина в более низких дозах по сравнению с больными с онкологической болью: 81% по сравнению с 70%, 14% по сравнению с 22% и 4% по сравнению с 7% для 35 мкг/ч, 52% мкг/ч и 70 мкг/ч соответственно. Приблизительно половине больным требовалось назначение дополнительной анальгетической терапии. Опиоидные анальгетики назначались в комбинации с НПВП у более 13% больных, но селективные ингибиторы ЦОГ-2 назначались значительно реже, особенно у больных с онкологическим болевым синдромом (см. таблицу 2). Назначение дополнительной терапии не отличалось в группе больных с онкологическим и неонкологическим болевым синдромом. Эффективность — вся популяция больных

Эффективность проводимой терапии оценивалась во всей популяции больных, в подгруппах онкологических и неонкологических больных, а также у больных младше и старше 70 лет. Оценка противоболевой терапии производилась с медианой времени 14 дней на первом контрольном визите, среди (12 698 больных) и с медианой 40 дней на втором контрольном визите (11 336 больных). Окончательная оценка проводилась с медианой времени 60 дней (12 656) больных.

Субъективная оценка эффекта противоболевой терапии до назначения ТТС бупренорфина показана в таблице 3. Только 6% всей популяции больных отмечало, что предшествующая терапия оказывала хороший или очень хороший эффект, а 34% больных отмечали эффект как удовлетворительный. В течение периода наблюдения хороший и очень хороший эффект отмечали 71% больных на первом визите, 73% на втором визите и 81% больных на финальном визите. Наличие плохого эффекта или его отсутствие отмечали 53% больных до начала терапии ТТС бупренорфина, 7% больных на первом визите, 3% больных на втором визите и 5% больных в конце периода наблюдения.

Эффективность — анализ в подгруппах

Весьма схожие результаты были получены в подгруппах больных с онкологической и неонкологической болью. В каждой подгруппе больных облегчение болевого синдрома практически соответствовало данным из общей популяции. Хороший и очень хороший эффект был получен у 84% больных с онкологической болью и у 80% больных с неонкологической болью. На момент окончания исследования наличие плохого эффекта противоболевой терапии или его отсутствие сообщали 4% больных с онкологической болью и 6% больных с неонкологической болью.

Результаты были также схожи в возрастных подгруппах. Улучшение течения болевого синдрома в каждой подгруппе соответствовало данным по всей популяции больных. На момент окончания наблюдения, хороший и очень хороший эффект отмечали 80% больных в подгруппе моложе 70 лет и 81% больных в подгруппе старше 70 лет. Плохой эффект или его отсутствие отмечали 6% больных моложе 70 лет и 4% больных старше 70 лет. Сравнение этих двух подгрупп в отношении эффективности противоболевой терапии показано на рисунках 1 и 2.

Эффективность — предшествующая терапия опиатами

Из 9257 больных (70,2%), получавших терапию опиоидными анальгетиками до начала исследования, трамадол был наиболее часто назначаемым препаратом на второй ступени по шкале ВОЗ. Морфин, фентанил и оксикодон наиболее часто назначались на третьей ступени шкалы ВОЗ. Данные таблицы 4 демонстрируют схожесть эффективности предшествующей противоболевой терапии в этих подгруппах, эффективности во всей популяции больных (таблица 3).

После назначения ТТС бупренорфина, пропорция больных, отмечавших хороший и очень хороший эффект противоболевой терапии увеличивалась в схожей пропорции, несмотря на тип предшествующей терапии. Отмечался незначительно более высокий эффект в подгруппе больных, получавших трамадол. На момент окончания исследования уровень эффективности противоболевой терапии был идентичен во всех подгруппах больных и сравним со всей популяцией (таблица 3). Схожие результаты в отношении предшествующей терапии опиатами были получены при сравнении групп больных с онкологической и неонкологической болью и при сравнении групп больных моложе 70 лет и старше 70 лет. В этих сравнениях результаты были сопоставимы с данными для всей популяции больных.

Эффективность — стабильность назначенной дозы

Увеличение дозировки на первом визите отмечалось у 16 % больных, а на втором визите — у 2 % больных. Схожие данные были получены для подгрупп больных с онкологической болью, с неонкологической болью, для больных < 70 лет и для больных > 70 лет. Наиболее часто изменялась дозировка ТТС бупренорфина 35 мкг/ч на 52,5 мкг/ч. Все изменения в дозировке сопровождались усилением противоболевого эффекта. Для устранения влияния изменений дозировки на общую картину эффективности противоболевой терапии, был проведен отдельный анализ для группы больных, продолжавших лечение на начальной дозе препарата на протяжении всего исследования. Количество больных с хорошим и очень хорошим эффектом анальгетической терапии на момент первого наблюдения составило 80%. На момент окончания исследования эта цифра составила 81%, что было идентично данным, полученным на всей популяции больных. В этой подгруппе ни происхождение болевого синдрома (онкологический и неонкологический), ни возраст (< 70 лет и > 70 лет) не влияли на эффективность противоболевой терапии. В течение периода наблюдения только 600 больных (4,6%) досрочно прекратили терапию вследствие неудовлетворительной эффективности. После окончания исследования 70% больных продолжили терапию ТТС бупренорфина.

Безопасность — данные протокола

Исследователи сообщали обо всех случаях побочных реакций. Те побочные реакции, которые могли быть вызваны ТТС бупренорфина, классифицировались как специфические побочные реакции. Выраженность побочных реакций рассматривалась на основе болезни в целом, а не конкретного события. Если больной испытывал одину серьезную побочную реакцию, какие-либо другие побочные реакции у данного больного также квалифицировались как серьезные. Количество больных в каждой из четырех подгрупп было следующим: онкологические больные 3690, неонкологические больные 9489, больные моложе 70 6595 и больные старше 70 лет 6261.

Побочные реакции

Всего 4571 случай побочных реакций сообщили 2873 больных (21,8%), при этом 1640 серьезных побочных реакций сообщили 1267 больной (9,6%). Побочные реакции, квалифицированные как связанные с проводимой терапией составили 2220 у 1330 больных (10,1%). Из них только 97 случаев у 43 больных (0,3%) были серьезными. При этом 9,5% больных прекратили терапию ТТС бупренорфина вследствие побочных реакций. Чаще это случалось в подгруппе больных с неонкологической болью (12%), чем в подгруппе онкологических больных (3%).

Общее количество больных, имевших по крайней мере один побочных эффект было выше в группе больных с онкологическим болевым синдромом (27%), чем у больных с неонкологической болью (19,8%). Это явилось результатом более высокой пропорции онкологических больных (21,6%), чем неонкологических больных (5,0%), которые испытали серьезные побочные реакции. Большинство серьезных побочных реакций в подгруппе онкологических больных связаны с основным заболеванием и сопутствующим ухудшением общего здоровья. Количество больных, которые испытали хотя бы один побочный эффект было схожим в более молодой и более пожилой подгруппах, что составило 22,5% и 21,2% соответственно. Соответствующие цифры для серьезных побочных реакций составили 8,7% и 10,7% соответственно. В течение исследования 883 случая серьезных побочных реакций имели фатальных исход. Однако ни в одном случае не было установлено причинной связи с ТТС бупренорфина. Большинство смертельных случаев сообщалось в группе онкологических больных — 5,08%, что было более, чем в три раза выше по сравнению с группой неонкологических больных — 1,62%. Частота случаев смерти в группе онкологических больных не была подвержена влиянию возраста: 2,46% случаев в более молодой подгруппе и 2,54% случаев в более пожилой подгруппе. Напротив, в подгруппе больных с неонкологической болью случаи смерти оказались возраст зависимыми: в четыре раза ниже в подгруппе больных < 70 (0,34%) по сравнению с подгруппой больных 70 лет и старше (1,23%).

Побочные реакции, связанные с лекарственной терапией

На рисунке 3 представлена относительная частота побочных реакций, связанных с лекарственной терапией. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота (4%), головокружение (1,9%), рвота (1,6%) и запор (1,0%). Местные кожные реакции не превышали 1% случаев. Наиболее часто отмечались контактные дерматиты (0,8%) с последующим возникновением зуда (0,7%), эритематозная сыпь (0,5%) и повышенная потливость (0,5%>). Среди 13 179 больных был отмечен только один случай угнетения дыхания, который не был квалифицирован как серьезный. Все часто отмечаемые побочные реакции (>1% случаев) описаны в Краткой Характеристике Продукта (8шРС)15, все сообщенные побочные реакции больных соответствовали этой информации. Серьезные побочные реакции, наблюдаемые у 43 больных, распределились главным образом на следующие категории: гастро-интестинальные нарушения (0,24% от всей популяции), психические расстройства (0,20%) и нарушения центральной и периферической нервной системы (0,08%). Среди специфических серьезных побочных реакций наблюдалось наибольшее количество случаев рвоты (18), тошноты (11), головокружения (7), спутанности сознания (6), запоров (7), психозов (4) и общей слабости (3). Был должен один случай диспноэ. Количество больных, сообщавших о побочных реакциях, было значительно меньше в группе онкологического болевого синдрома (4,5%), по сравнению с группой больных с неонкологической болью (12,3%). Количество случаев серьезных побочных реакций, связанных с назначенной терапией в обеих подгруппах было идентичным (0,3%). Распределение различных специфических побочных реакций также не отличалось в этих подгруппах. Частота специфических побочных реакций было схожим в двух возрастных подгруппах, 11,2% в подгруппе больных моложе 70 лет и 9,0% в подгруппе больных 70 лет и старше. При этом частота серьезных специфических побочных реакций составила 0,2% и 0,5% соответственно. Распределение побочных реакций по типам было также сопоставимым. Отличие отмечалось в отношении спутанности сознания (0,1% по сравнению с 0,9%). Кожные реакции более часто наблюдались в подгруппе больных моложе 70 лет.

Удобство применения

Большинство больных меняли ТТС бупренорфина каждые 3 дня, в соответствии с рекомендациями Краткой Характеристики Продукта (БтРС), в течении всего периода наблюдения. На момент первого наблюдения количество таких больных составляло 96%, а на момент окончания наблюдения — 91%. Те больные, которые отклонялись от заданной схемы (3,4% и 4,9% на момент первого наблюдения и на момент окончания наблюдения соответственно), меняли ТТС бупренорфина каждые 4 дня. Схожие данные были получены для подгрупп с онкологической и неонкологической болью.

Обсуждение

В данном исследовании был продемонстрирован высокий анальгетический эффект Трансдермальной Терапевтической Системы бупренорфина. В то время как предшествующая анальгетическая терапия оказывала хороший и очень хороший эффект в 6% случаев, что являлось одним из критериев включения больных в исследование, на момент окончания наблюдения хороший и очень хороший анальгетический эффект терапии ТТС бупренорфина отмечался у 80,5% больных. Еще 9,5% больных квалифицировали эффект противоболевой терапии как удовлетворительный. Весьма схожие результаты наблюдались при анализе каждой подгруппы, то есть больных с онкологическим и неонкологическим болевым синдромом , больных старше 70 лет и больных моложе 70 лет.

Однако, необходимо отметить, что открытое, неконтролируемое пострегистрационное исследование обычно демонстрирует несколько более высокий уровень эффективности, так как привносится плацебо эффект и, как следствие, преувеличение эффекта противоболевой терапии, что исключено в рандомизированных контролируемых исследованиях18″20. В данном исследовании мог присутствовать такой момент, тем более, что больные, неудовлетворенные предшествующей терапией, получали новое лекарственное средство. При этом ожидания больных от нового препарата могли оказаться достаточно высокими. Напротив, в плацебо-контролируемом исследовании ТТС бупренорфина были продемонстрированы более низкие уровни ответа на терапию: 37% на дозировке 35 мкг/ч, 48% на дозировке 52,5 мкг/ч и 33% на дозировке 70 мкг/ч, по сравнению с 16% на плацебо. При этом были применены строгие критерии для ответивших на терапию больных (по крайней мере удовлетворительный анальгетический эффект и не более 1 прорыва боли в день)13.

Пострегистрационные исследования других опиоидных анальгетиков также продемонстрировали схожие результаты эффективности. В пострегистрационном исследовании медленно высвобождающейся лекарственной формы трамадола хороший и очень хороший анальгетический эффект отмечался в 82,5% случаев16. В схожем исследовании трансдермального фентанила, включавшего 1005 больных, количество случаев сильной и очень сильной боли было снижено с более чем 50% на предшествующей анальгетической терапии до 14% после трех дней применения трансдермального фентанила17. Еще одним обоснованием эффективности ТТС бупренорфина является низкий процент больных (4,6%), прекративших лечение вследствие недостаточной анальгетической эффективности терапии. Данные были сопоставимы у больных с онкологической и неонкологической болью, при этом практически четверть больных из второй подгруппы страдали нейропатической болью. Приблизительно 50% этих больных нуждались в дополнительной анальгетической терапии на протяжении исследования, что могло влиять на эффективность противоболевой терапии в этом исследовании.

Однако обращаясь к схожим по дизайну исследованиям близких по действию препаратов можно отметить, что исследования матричной системы фентанила в Германии, упомянутые в Краткой Характеристике Продукта (8тРС)21, продемонстрировали необходимость терапии прорывов боли практически во всех исследованиях с применением быстродействующего истинного опиата. В более ранних исследованиях трансдермальной системы фентанила резервуарного типа, больные указывали на эпизодические боли на протяжении всего периода исследования, часто сочетанные с продолжительными эпизодами боли. Распределение больных по возрасту в исследовании ТТС бупренорфина интересно тем, что возрастной интервал составил от 13 и до 101 года, при этом высокий процент составляли пожилые больные, отражая нормальную выборку больных с хроническим болевым синдромом. Даже несколько лет назад большинство врачей терапевтов весьма неохотно выписывали опиоидные анальгетики пожилым больным. В этом исследовании почти половину больных составляли люди 70 лет и старше. Эффективность терапии у данной категории больных была практически идентичной таковой в подгруппе больных моложе 70 лет и во всей популяции больных.

Широко распространено мнение, что дозировки опиоидных анальгетиков, необходимые для адекватного обезболивания онкологических больных, со временем увеличиваются, вследствие прогрессирования основного заболевания. У больных с неонкологическим болевым синдромом существует страх, что длительная терапия опиоидными анальгетиками приводит к развитию толерантности и снижению анальгетического эффекта. То есть постоянно увеличивающиеся дозы анальгетика необходимы для поддержания эффективности противоболевой терапии. В данном исследовании дозы препарата были увеличены в сумме у 18% больных (у 16% после первого контрольного визита и у 2% — после второго контрольного визита). Не было показано увеличение дозировок препарата в период наблюдения в какой-либо подгруппе больных. Несмотря на краткость периода наблюдения (10 недель) не было отмечено признаков толерантности, по крайней мере, за этот период времени. В пострегистрационном исследовании трансдермального фентанила у онкологических больных в течение 4 месяцев, было продемонстрировано, что большинство больных нуждались в увеличении дозы в период наблюдения. Медиана увеличения дозы составила с 1,2 мг/день до 2,4 мг/день17.

Более двух третей больных (70%) получали опиоидные анальгетики до начала терапии ТТС бупренорфина. Эффективность терапии ТТС бупренорфина у этих больных была схожей с таковой для общей популяции больных, подгруппы больных с онкологической болью, больных с неонкологической болью, больных 70 лет и старше и больных моложе 70 лет. При этом отмечался несколько лучший эффект у больных, получавших предшествующую терапию трамадолом. Частично это может быть отнесено к ограниченному анальгетическому эффекту предшествующей терапии трамадолом, вследствие менее выраженной активности этого препарата, по сравнению с более мощными опиатами.

Схожая анальгетическая активность Транстека в независимости от предшествующей терапии опиоидными анальгетиками демонстрирует отсутствие сложностей для больных и врачей в переключении с терапии другими опиоидными анальгетиками на терапию частичным ц- агонистом бупренорфином, в трансдермальной форме. Более того, 13,5% больным назначались другие опиоидные анальгетики, в качестве дополнительной терапии. Наиболее часто назначались трамадол, бупренорфин, тилидин-налоксон, морфин и оксикодон. Эти данные демонстрируют возможность комбинации Транстека с другими опиоидными анальгетиками для терапии прорывов боли. Больным также изменялась дозировка ТТС бупренорфина в течение исследования по требованию. Изменение дозировки произошло у 18% больных. Увеличение дозировки приводило к повышению анальгетического эффекта. На момент окончания исследования уровень контроля боли у больных, которым изменили дозировку ТТС бупренорфина, был сопоставимым с таковым у больных, кто оставался на терапии первоначальной дозой препарата. Эти результаты продемонстрировали эффективность ТТС бупренорфина и указывают на дозозависимый анальгетический эффект препарата.

Первоначальная доза Транстека не изменялась у 77% больных. Хороший и очень хороший анальгетический эффект отмечали 80% этих больных на первом контрольном визите. Для большинства больных, лечащие врачи могли скорректировать дозу препарата, пользуясь данными Краткой Характеристики Продукта (БтРС)15. Количество больных с хорошим и очень хорошим анальгетическим эффектом оставалось стабильным до окончания исследования и не зависело от дозы назначенного препарата. Схожие результаты были получены и для отдельных подгрупп, наблюдаемых в данном исследовании. Количество случаев побочных реакций отмечалось на более низком уровне, чем в клинических исследованиях ТТС бупренорфина. Данные различия объясняются тем, что в клинических исследованиях врачи фокусируются на регистрации всех побочных реакций вне зависимости от их причины. В пострегистрационном исследовании врачи фокусируются на специфических или лекарственно зависимых побочных реакциях, несмотря на то, что протокол исследования предлагает регистрировать все побочные реакции. Другим объяснением может служить тот факт, что врачи знали специфические побочные реакции при применении трансдермальных опиатов и не рассматривали их в качестве терапевтической проблемы. Серьезные побочные реакции чаще отмечались среди онкологических больных (22%) по сравнению с неонкологическими больными (5%). Большинство серьезных побочных реакций в подгруппе онкологических больных были типичны для злокачественных новообразований: кахексия, недостаточность жизненно важных органов и летальный исход. Нельзя исключать некоторую переоценку в этой подгруппе, так как незначительные побочные реакции, наблюдаемые совместно с серьезными, квалифицировались как серьезные побочные реакции и соответственно анализировались. В подгруппе неонкологических больных не наблюдалось достаточного количества серьезных побочных реакций для последующей интерпретации. Наиболее частые специфические побочные реакции разделялись на две группы: вызванные терапией опиатом (например, тошнота, рвота, запор, головокружение, слабость, спутанность сознания и повышенное потоотделение) и локальные, вследствие наложения на кожу ТТС (например, контактный дерматит, зуд и сыпь). Был отмечен только один случай угнетения дыхания и один случай диспноэ во всей популяции больных (13 179). Тогда как в исследовании трансдермального фентанила на 1005 онкологических больных отмечалось 8 случаев угнетения дыхания и 7 больных прекратили терапию вследствие дыхательной недостаточности или диспноэ17.

Специфические побочные реакции реже отмечались у онкологических больных по сравнению с неонкологическими больными (4,5% по сравнению с 12,3%). Типы побочных реакций не различались в подгруппах, но все побочные реакции реже отмечались у больных с онкологическим болевым синдромом. В особенности это относится к различным нарушениям нервной системы (головокружение, слабость и сонливость) и аллергическим или местным кожным реакциям. Единственное возможное объяснение меньшего количества побочных реакций является тот факт, что больные и их лечащие врачи меньше внимания обращали на специфические побочные реакции вследствие большей тяжести основного заболевания в сравнении с подгруппой больных с неонкологической болью. Кроме того, 19% онкологических больных получали сопутствующую химиотерапию, что могло быть причиной иммунного дефицита и более низкого количества аллергических реакций или местных кожных проявлений. Из 97 серьезных лекарственно обусловленных побочных реакций, 18 отмечено у 0,3% больных с онкологической болью и 79 у 0,3% больных с неонкологической болью. Ни одна серьезная лекарственно обусловленная побочная реакция не отмечалась в большем количестве для дальнейшей интерпретации. Общее количество побочных реакций было выше у больных моложе 70 лет по сравнению с подгруппой старше 70 лет. В особенности незначительные специфические побочные реакции и кожные реакции чаще встречались в более молодой подгруппе. Данный результат, возможно, был получен вследствие того, что более молодые больные обращали больше внимания на побочные реакции или вследствие того, что побочные реакции значительно влияют на ведение более активного образа жизни этими больными. И наоборот, серьезные побочные реакции несколько чаще встречались в подгруппе людей старше 70 лет. Этому Есть несколько возможных объяснений. Характерные для терапии опиатами побочные реакции, такие как сонливость, тошнота, рвота или запор классифицировались как серьезные чаще у более пожилых больных. Кроме этого серьезные побочные реакции чаще регистрировались в подгруппе больных старше 70 лет, и значимость побочных реакций определялась на основе всего комплекса побочных реакций. Существует вероятность, что несерьезные специфические побочные реакции были квалифицированы как серьезные, потому, что сопутствовали серьезному побочному эффекту. Более высокое количество может быть также объяснимо тем, что у пожилых больных снижена активность и ограничено передвижение. Высокий уровень соблюдения больными режима терапии в период наблюдения (>90%) и тот факт, что 70% больных продолжало лечение ТТС бупренорфина после завершения исследования демонстрирует не только эффективность, но и удобство применения Транстека больными.

Заключение

Данные этого исследования подтверждают точку зрения, что ТТС бупренорфина, при использовании в соответствии с рекомендациями инструкции, вызывает эффективный, длительный и дозозависимый противоболевой эффект у больных с онкологическим и неонкологическим болевым синдромом, независящий от возраста больного. При обращении к инструкции по применению врач может немедленно подобрать необходимую дозировку для большинства больных. Переключение с терапии другими опиоидными анальгетиками на ТТС бупренорфина происходит без осложнений.

Профиль переносимости соответствует опиоидному анальгетику, назначаемому в трансдермальной форме. Не было отмечено каких-либо ранее неизвестных побочных реакций. При рутинном назначении кожные реакции не вызывают существенных затруднений. Возраст больного не имеет клинически значимого влияния на профиль переносимости и его выраженность. То же относится и к причине болевого синдрома (онкологический и неонкологический). Высокий процент больных (70%), которые продолжили лечение Транстеком после окончания исследования подтверждает удовлетворенность больных назначенным лечением.

Заключая выше сказанное, Трансдермальная Терапевтическая Система бупренорфина (Транстек®) является эффективным и хорошо переносимым лекарственным средством, в особенности для пожилых больных с хроническим онкологическим и неонкологическим болевым синдромом.

Данное исследование было проведено при поддержке компании Грюненталь Гмбх, Аахен, Германия.

Литература

  1. WHO: Cancer pain relief. With a guide to opioid availability. Geneva 1996
  2. Caplan RA, Southam M. Transdermal drug delivery and its application to pain control. Adv Pain Res Ther 1990; 14:233-40
  3. Grond S, Radbruch L, Lehmann KA. Clinical pharmacokinetics of transdermal opioids: focus on transdermal fentanyl. Clin Pharmaco kinet 2000;38:59-89
  4. Payne R. Experience with transdermal fentanyl in advanced cancer pain. Eur J Pain 1990; 11: 98-101
  5. Zech D, Grond S, Lynch J. Subcutaneous and transdermal administration of opioids in cancer pain. Eur J Pain 1993,14:69-78
  6. Picard PR, Tramer MR, McQuay HJ, Moore RA. Analgesic efficacy of peripheral opioids (all except intra-articular): a qualitative systematic review of randomised controlled trials. Pain 1997;72:309-18
  7. Finco G, Polati E, Bartoloni A, Milan B, Zanoni L, Valle L. Intravenous patient-controlled analgesia (PCA) in the treatment of postoperative pain: rationale and clinical application. Chir Ital 1995;74:20-5
  8. Heel RC, Brodgen RN, Speight TM, Avery GS. Burprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1979,17:81-119
  9. Budd K. High dose buprenorphine for postoperative analgesia. Anaesthesia 1981; 36:900-3
  10. Benedetti F, Vighetti S, Amanzio M, et al. Dose-response relationship of opioids in nociceptive and neuropathic postoperative pain. Pain 1998;74:205-11
  11. Budd К Buprenorphine and the transdermal system — the ideal match in pain management. Int J Clin Pract Suppl 2003,133:9-14
  12. Bohme K, Likar R. Efficacy and tolerability of a new opioid analgesic formulation, buprenorphine transdermal therapeutic system (TDS), in the treatment of patients with chronic pain. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Pain Clinic 2003;15:193-202
  13. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgesic efficacy and tolerability of transdermal buprenorphine in patients with inadequately controlled chronic pain related to cancer and other disorders: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Clin Ther 2003; 25: 150-168
  14. Sorge J, Sittl R. Transdermal buprenorphine in chronic pain: results from a phase III, randomized, double-blind, placebocontrolled multicenter study Clin Ther 2004;26:1808-20
  15. Transtec. Summary of product characteristics. 2001
  16. Nossol S, Schwarzbold M, Stadler T. Treatment of pain with sustained-release tramadol 100, 150, 200 mg: results of a postmarketing surveillance study. Int J Clin Pract 1998;52;115-21
  17. Radbruch L, Sabatowski R, Petzke F, Brunsch-Radbruch A, Grond S, Lehmann K_A. Transdermal fentanyl for the management of cancer pain: a survey of 1005 patients. Palliative Med 2001;15:309-21
  18. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. New Engl J Med 2000,342: 1878-86
  19. Concato J, Shah N, Horwitz Rl. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs N Engl J Med 2000;342:1887-92
  20. Pocock SJ, Elbourne DR. Randomized trials or observational tribulations? New Engl J Med 2000;342:1907-9
  21. Janssen-Cilag. SmPC Durogesic SMAT. Section 4.1. 2004

Источник: www.paininfo.ru

0

Автор публікації

Офлайн 1 тиждень

DoctorThinking

0
Коментарі: 0Публікації: 112Реєстрація: 08-07-2017
ПОДІЛИТИСЬ

НАПИСАТИ ВІДПОВІДЬ

Будь ласка введіть ваш коментар
Будь ласка введіть ваше ім'я тут