Пеніциліни онлайн стаття

Пеніциліни

Історія відкриття

Пеніциліни проголосили початок ери антибіотиків. До їхньої появи не було ефективного лікування таких інфекцій, як пневмонія, гонорея або ревматична лихоманка. У лікарнях було повно людей із зараженням крові, спричиненими порізами чи подряпинами, і лікарі мало що могли зробити для них, крім очікування і надії на одужання.

Антибіотики – це сполуки, що виробляються бактеріями та грибами, які здатні вбивати або інгібувати ріст і розмноження конкуруючих мікробних видів. Це явище відомо давно; це може пояснити, чому древні єгиптяни мали практику прикладати припарки із запліснявілого хліба до заражених ран. Але лише в 1928 році пеніцилін, перший справжній антибіотик, був відкритий шотландським мікробіологом, Олександром Флемінгом, у лікарні Св. Марії в Лондоні.

Повернувшись із відпустки 3 вересня 1928 р., Флемінг почав перебирати чашки Петрі, що містили колонії стафілококів, бактерій, що викликають фурункули, ангіну та абсцеси. На одній чашці він помітив щось незвичне. Агар був усіяний колоніями бактерій, за винятком однієї ділянки, де росла крапля цвілі. Зона безпосередньо навколо цвілі – пізніше визначена як рідкісний штам Penicillium notatum – була чіткою, ніби цвіль виділяла щось, що стримує ріст бактерій. Флемінг виявив, що його “цвілевий сік” здатний знищити широкий спектр шкідливих бактерій, таких як стрептокок, менінгокок та дифтерійна паличка.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

У червні 1929 р. Флемінг опублікував свої висновки в «Британському журналі експериментальної патології», лише побіжно посилаючись на потенційні терапевтичні переваги пеніциліну. На цьому етапі виглядало так, ніби його основне застосування полягало б у виділенні нечутливих до пеніциліну бактерій від чутливих у змішаній культурі. Інші, зокрема Гарольд Рейстрік, професор біохімії Лондонської школи гігієни та тропічної медицини, намагалися очистити пеніцилін, але не змогли.

Говард Флорі, Ернст Чейн та їх колеги з Школи патології сера Вільяма Данна при Оксфордському університеті перетворили пеніцилін із лабораторної цікавості на рятувальний препарат.

У 1940 році Флорі провів життєво важливі експерименти, показавши, що пеніцилін може захистити мишей від інфекції від смертоносних стрептококів. Потім, 12 лютого 1941 року, 43-річний поліцейський Альберт Олександр став першим, хто отримав оксфордський пеніцилін. Під час обрізання троянд він подряпав бік рота, і у нього розвинулась небезпечна для життя інфекція з величезними гнійниками, що вражали його очі, обличчя та легені. Після ін’єкції пеніциліну за кілька днів він помітно видужав, але запаси ліків закінчилися, і Альберт помер через кілька днів. В інших пацієнтів спостерігались кращі результати, і незабаром були плани зробити пеніцилін доступним для британських військ на полі бою.

Хімічна класифікація

Основна хімічна структура всіх пеніцилінів складається з бета-лактамного кільця, тіазолідинового кільця та бічного ланцюга (6-амінопеніциланова кислота). Антибактеріальна активність пеніцилінів залежить від бета-лактамного кільця. Будь-які зміни в цій кільцевій структурі призводять до утворення пеніцилоєвої кислоти, і антибактеріальна активність сполуки втрачається.

Бічний ланцюг змінюється залежно від кожної сполуки пеніциліну і, як правило, визначає спектр активності, а також фармакокінетичні властивості сполуки. Існує кілька природних пеніцилінів (пеніциліну дигідро F, X та K), серед яких бензилпеніцилін (пеніцилін G) є найбільш активним і є єдиним природним пеніциліном, що застосовується клінічно.

Класифікація

Існує багато різних класів пеніцилінів. Поділ цих антибіотиків на класи базується на спектрі активності.

1. Природні пеніциліни

Пеніцилін G – це природний пеніцилін, який виробляється безпосередньо при бродінні Penicillium crysogenum. Пеніцилін V є похідним пеніциліну G і через подібність у спектрі активності вважається природним пеніциліном. Природні пеніциліни діють на грам-позитивні коки, які не продукують бета-лактамазу (фермент, здатний руйнувати бета-лактамне кільце): S.viridans, стрептококи групи А, Streptococcus pneumoniae та анаеробні стрептококи (Peptostreptococcus, Peptococcus sp.). Enterococcus sp. є найбільш сприйнятливим до природних пеніцилінів.

Природні пеніциліни мають активність проти Clostridium sp. (крім Clostridium difficile) та Actinomyces sp. Активність щодо грамнегативних коків обмежена і включає Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrheae (штами, які не продукують пеніциліназу) та Pasteurella multocida. Подібно до стафілококової інфекції, природні пеніциліни не слід застосовувати для лікування гонореї через підвищений потенціал стійкості мікроорганізму та подальшу невдачу лікування. Анаеробне покриття пеніциліну V менше, ніж у пеніциліну G. Природні пеніциліни також мають чудову активність проти Treponema pallidum, збудника сифілісу.

2. Стійкі до пеніцилінази пеніциліни

Засоби цієї групи також відомі як антистафілококові пеніциліни. Додавання бічного ланцюга ізоксазолілу до сполуки пеніциліну захищає бета-лактамне кільце від кислотного гідролізу пеніциліназами, продукованими Staphylococcus sp. Метицилін, перший синтезований препарат із даної групи, в даний час рідко використовується через більшу частоту виникнення інтерстиціального нефриту. Нафцилін та оксацилін є агентами, які зазвичай використовуються парентерально, тоді як диклоксацилін доступний для перорального застосування. Ці агенти мають активність проти Staphylococcus sp (включаючи штами, що продукують пеніциліназу). Штами метицилінорезистентного золотистого стафілокока (MRSA) та стійкого до метициліну S.epidermidis не чутливі до пеніциліназостійких пеніцилінів.

Клінічно при серйозних інфекціях, що загрожують життю, при підозрі на грампозитивний мікроорганізм, комбінації пеніциліну G та стійкого до пеніцилінази пеніциліну можуть застосовуватися для досягнення максимального стрептококового та стафілококового покриття. Помітним винятком є ентерококи, не сприйнятливі до цього класу пеніцилінів. Анаеробна активність коливається від мінімальної до нульової, а грамнегативна – практично відсутня.

Пеніциліни види особливості представники

3. Амінопеніциліни

Через необхідність поліпшення захисту від грамнегативних організмів було проведено подальші маніпуляції з бічним ланцюгом. Додаючи аміногрупу до основної сполуки пеніциліну, були розроблені амінопеніциліни. Спектр дії проти грампозитивних організмів подібний до спектру природних пеніцилінів. Ці агенти зберігають активність щодо стрептококової інфекції і мають дещо більшу активність щодо ентерококів (ампіцилін) та Listeria monocytogenes порівняно з природними пеніцилінами.

Однак доданий бічний ланцюг не пригнічує гідроліз стафілококовими пеніциліназами або грамнегативними бета-лактамазами. Посилений спектр цих препаратів включає активність проти грамнегативних паличок, включаючи H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp. та Shigella sp. Ці препарати були розроблені в 1960-х роках і були на той час дуже ефективними проти цих організмів. В даний час, однак, багато штамів цих грамнегативних організмів стійкі до ампіциліну. Комбінації амінопеніциліну та інгібітора бета-лактамази, такі як клавуланова кислота або сульбактам, корисні для лікування інфекцій, спричинених організмами, що продукують бета-лактамазу.

4. Карбоксипеніциліни

Заміщення аміногрупи на карбоксильну групу дає сполуки пеніциліну, які мають більший грамнегативний спектр дії, включаючи активність проти синьогнійної палички, найімовірніше, через посилене проникнення бактерій через клітинну стінку. Карбеніцилін і тикарцилін – два препарати цього класу. Спектр їх дії схожий до ампіциліну, включаючи також Enterobacter, Providencia, Morganella, індол-позитивний протей та синьогнійну паличку, причому тикарцилін має трохи більшу активність проти Pseudomonas aeruginosa порівняно з карбеніциліном. Покриття проти клебсієли та серратії є менш передбачуваним, і, на відміну від ампіциліну, ці сполуки мають невелику активність щодо ентерококів. Ці агенти не ефективні проти організмів, що продукують бета-лактамазу, якщо не поєднуються з інгібітором бета-лактамази (наприклад, тикарцилін плюс клавуланова кислота).

5. Уреїдопеніциліни та піперазин пеніцилін

Для того, щоб збільшити грамнегативне покриття і особливо покриття проти синьогнійної палички, доповнення до структури пеніциліну уреїдової групи утворює сполуки азлоцилін та мезлоцилін. Група уреїдів плюс бічний ланцюг піперазину призводять до утворення піперациліну. Грамнегативне покриття цього класу пеніцилінів включає покриття карбоксипеніцилінами, плюс покриття проти клебсієли, серратії, ентеробактерів, ентерококів та збільшення анаеробного покриття.

Активність проти стрептококів трохи менша, ніж у природних пеніцилінів та ампіциліну. Серед препаратів цього класу піперацилін має найбільшу активність проти синьогнійної палички. Як і у випадку з карбоксипеніцилінами, препарати цього класу сприйнятливі до інактивації бактеріальною бета-лактамазою, якщо не поєднуються з інгібітором бета-лактамази (наприклад, піперацилін та тазобактам).

Фармакодинаміка пеніцилінів

Вибираючи протимікробний засіб та розробляючи відповідні схеми дозування для препарату, важливо враховувати спектр дії та мати на увазі відомі фармакодинамічні принципи щодо препарату. Таким чином, ефективність потенційно може бути максимізована, тоді як токсичність може бути мінімізована.

Фармакодинамічні змінні, які важливо враховувати для пеніцилінів, включають незалежну від концентрації бактерицидну активність, постантибіотичний ефект (ПАЕ) та тривалість інтервалу дозування, коли концентрація сироватки в сироватці крові перевищує рівень МІК в організмі (Час> МІК ).

Механізм дії

Пеніциліни – це бактерицидні засоби, які пригнічують синтез бактеріальної клітинної стінки та викликають бактеріальний автоліз.

Інгібування синтезу клітинної стінки бактерій

Пеніциліни проявляють свою бактерицидну активність, головним чином, пригнічуючи синтез бактеріальної клітинної стінки. Хоча точний механізм дії не з’ясований до кінця, наразі відомо, що пеніциліни зв’язуються з пеніцилін-зв’язуючими білками (PBP), які є ферментами (транспептидазами, карбоксипептидазами та ендопептидазами), які відіграють важливу роль у формуванні та підтримці структури клітинної стінки.

 Індукований пеніциліном бактеріальний автолітичний ефект

Існує кілька PBP, які пеніциліни одночасно інактивують. Інгібування певних PBP може бути пов’язане з активацією бактеріального автолітичного процесу шляхом інактивації ендогенних інгібіторів цих аутолізинів або гідролаз муреїну. Ці ферменти розщеплюють частини клітинної стінки, щоб звільнити місце для синтезу пептидоглікану для розширення клітинної стінки. При гальмуванні синтезу клітинної стінки може відбуватися лізис бактерій через підвищений осмотичний тиск. Цей автоліз може залежати від клітинного циклу, тобто, найімовірніше, відбуватиметься під час поділу клітини. Виділено певні «толерантні» види стафілококів та стрептококів, які мають дефіцит аутолізину. Ці організми пригнічуються, але не вбиваються пеніцилінами

Бактерицидні ефекти

Всі препарати бета-лактамів (включаючи пеніциліни) мають відносно незалежну від концентрації бактерицидну активність, що означає, що концентрація препарату не впливає помітно на його здатність вбивати бактерії. Однак це передбачає досягнення рівня, що перевищує МІК в організмі. Теоретично, швидкість бактерицидної дії в 2 рази вище МІК або в 4 рази вище МІК була б однаковою. Однак, як тільки концентрація лікарського засобу опускається нижче рівня MIК і PAE припиняється, бактерицидна дія зменшується. Тому час> MIК є важливою визначальною ознакою результату для цих препаратів.

Парадоксальне явище зниження ефекту при більш високих концентраціях лікарських засобів, відоме як “Eagle effect”, було описано з деякими штамами стрептококів та стафілококів. Однак цей ефект не видається клінічно значущим, оскільки існує дуже обмежена кількість даних, що підтверджує зниження бактерицидної активності in vivo через високі концентрації препарату в сироватці крові.

Як правило, чим щільніше бактеріальна популяція (тобто чим старша інфекція), тим більше вірогідність того, що будуть присутні резистентні варіанти мікроорганізмів. Це може бути у випадку внутрішньолікарняних грамнегативних пневмоній або інших серйозних інфекцій. Лікування пеніциліном як монотерапія може призвести до рецидиву після завершення терапії, коли стійкі суб-варіанти бактерій більше не пригнічуються. Цей сценарій не є унікальним для пеніцилінів, і насправді може мати місце при застосуванні інших антибіотиків як монотерапії.

Здається, на бактерицидну активність пеніцилінів не впливають зміни рН або напруги кисню. Однак місце розташування інфекції в організмі є важливим, оскільки ефективність in vitro може не відповідати ефективності in vivo. Пеніциліни та інші бета-лактами погано проникають у фагоцити, тим самим обмежуючи їх здатність знищувати внутрішньоклітинні патогени. Крім того, пеніциліни мають бактерицидну дію лише на бактерії, які активно розмножуються.

Фармакокінетика

Фармакокінетика пеніцилінів відрізняється залежно від сполук. Абсорбція між пероральними препаратами сильно варіюється: амоксицилін та диклоксацилін дають адекватні концентрації в сироватці крові, а пеніцилін G та карбеніцилін – дуже низькі. Пеніциліни широко поширюються в організмі, при цьому адекватний рівень їх досягається в сироватці, тканинах, жовчі та синовіальній рідині. Проникнення в спинномозкову рідину (ліквор) у пацієнтів з незапаленими мозковими оболонками є відносно слабким, лише 0,5-2% досягнутої концентрації від такої сироватці крові. Однак при запаленні мозкових оболонок проникна здатність пеніцилінів збільшується приблизно до 5-20% від їхньої концентрації у сироватці. Основним шляхом елімінації більшості пеніцилінів є нирки з певним метаболізмом у печінці. Однак деякі сполуки в першу чергу виводяться печінковим шляхом.

1) Природні пеніциліни

Водний кристалічний пеніцилін G або бензилпеніцилін, що вводиться внутрішньовенно, є найбільш часто використовуваним препаратом для цього класу пеніцилінів. Цей спосіб введення є кращим у хворих через підвищену концентрацію в сироватці крові, досягнуту порівняно з пероральним або внутрішньом’язовим (ІМ) способами введення природних пеніцилінів.

 Елімінація відбувається переважно (90%) нирками (10% шляхом клубочкової фільтрації, 90% через канальцеву секрецію). Однак існує певна частка, яка виводиться печінкою. Фармакокінетична перевага цього препарату полягає в тому, що високі концентрації в сироватці крові досягаються швидко, але період напіввиведення становить приблизно 30 хвилин, що вимагає повторення введення кожні 4-6 годин.

Пеніцилін G погано засвоюється всередину, з біодоступністю 15-30%. Середовище шлунка зменшує його всмоктування через розщеплення шлунковою кислотою. У гіпохлоргідричних пацієнтів, таких як люди похилого віку, оральний пеніцилін G має підвищене всмоктування через збільшений рН шлунка. Пеніцилін V, що застосовується перорально, має підвищену абсорбцію порівняно з пеніциліном G завдяки підвищеній кислотній стабільності (майже вдвічі перевищує пікові концентрації в сироватці крові).

Одночасне введення їжі може зменшити поглинання пероральних природних пеніцилінів.

Бензилпеніцилін інфографіка

 2) Стійкі до пеніцилінази пеніциліни

Метицилін не всмоктується перорально, тому його вводять лише внутрішньовенно. Нафцилін погано всмоктується всередину, і його застосування, як правило, обмежується внутрішньовенним або внутрішньом’язовим шляхом. Оксацилін, клоксацилін та диклоксацилін можна вводити перорально.

Проникнення в ліквору із запаленими мозковими оболонками є мінливим через збільшення зв’язування з білками (50-92%). Проникнення в жовч найвище в нафциліну, де його концентрація становить приблизно 4000% концентрації в сироватці крові. Метицилін виводиться переважно через нирки шляхом клубочкової фільтрації або канальцевої секреції. Оксацилін виводиться нирками і метаболізується у печінці. Однак нафцилін переважно метаболізується в печінці; тому коригування дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок не є необхідним.

3) Амінопеніциліни

На відміну від природних пеніцилінів, ці агенти виявляють підвищену стійкість до гідролізу шлунковою кислотою. Біодоступність амоксициліну вища, ніж у ампіциліну. Їжа затримує всмоктування ампіциліну та амоксициліну, проте ступінь всмоктування зменшується лише для ампіциліну.

Проникнення ампіциліну в СМР у пацієнтів із запаленою мозковою оболонкою відбувається при концентрації у СМР приблизно 1,5 мкг / мл, що досягається після одноразової дози 1 г. Виведення препарату відбувається переважно нирками, але приблизно 10% препарату метаболізується печінкою.

Амоксицилін інфографіка

 4) Пеніциліни з широким спектром дії

Абсорбція карбеніциліну (єдиного доступного для перорального прийому пеніциліну широкого спектру дії) погана, його біодоступність становить 30-40%; ця концентрація в сироватці крові недостатня для належного лікування системної інфекції, тому клінічне застосування обмежується інфекцією сечовивідних шляхів, а в деяких випадках – простатитом. Однак використання цього препарату зменшилось із-за наявності перорально введених хінолонів для цих показань.

Тикарцилін, мезлоцилін та піперацилін досить добре проникають у ліквор у пацієнтів із запаленою мозковою оболонкою. Вони також добре розподіляються в жовчі, при цьому концентрація піперациліну майже у жовчі в 50 разів перевищує концентрацію, що спостерігається в сироватці крові. Елімінація цих сполук здійснюється як ренальним, так і екстраренальним шляхом.

Побічні ефекти

Пеніциліни пов’язані з кількома несприятливими ефектами.

Шлунково-кишкові ефекти

Мабуть, найпоширенішою побічною реакцією на пеницилини, що вводяться всередину, є вплив на ШКТ. Діарея може спостерігатися у 20% та 5% пацієнтів, які отримують перорально ампіцилін та амоксицилін відповідно (до 40% у дітей). Також можуть спостерігатися інші ефекти, такі як нудота, блювота та епігастральний дистрес.

Антибіотико-асоційований псевдомембранозний коліт, спричинений Clostridium difficile, може виникнути під час або безпосередньо після терапії пеніциліном через зміни нормальної флори кишечника внаслідок широкого спектру охоплення та надмірного зростання цього організму. У випадку діареї, пов’язаної з наявністю Clostridium difficile та залежно від тяжкості захворювання, слід розглянути відповідне лікування метронідазолом або пероральним ванкоміцином.

Шкірні прояви

Висип може виникати при введенні будь-якого пеніциліну. У пацієнтів удвічі частіше розвивається висип під час прийому ампіциліну або амоксициліну (5-10%) порівняно з іншими пеніцилінами (2%). Він є макулопапульозним і часто має обмежений характер. Пацієнти, які мають інфекційний мононуклеоз, цитомегаловірусну інфекцію, хронічний лімфолейкоз або одночасно перебувають на лікуванні алопуринолом, мають підвищений ризик розвитку такого висипу.

Гематологічні ефекти

Нейтропенія може виникнути при призначенні будь-якого пеніциліну із розрахунковою частотою 3-8%. Фактори ризику включають високі дози протягом тривалого (> 10 днів) періоду часу та порушення функції печінки. Механізм може бути зумовлений відкладенням імунного комплексу на мембранах нейтрофілів.

Інгібування агрегації тромбоцитів може відбуватися внаслідок зміни відповіді аденозину дифосфату, особливо з тикарциліном та карбеніциліном. Це може призвести до подовження часу кровотечі. У пацієнтів із тромбоцитопенією та / або азотемією підвищений ризик такого побічного ефекту.

Вплив на ЦНС

Збільшені дози та результуючі концентрації пеніциліну G у сироватці крові були пов’язані з енцефалопатією, особливо у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, так само, як і судомні напади. Сприятливими факторами є порушення функції нирок, судомний розлад в анамнезі, менінгіт або внутрішньошлуночкове введення антибіотика. Якщо розвиваються неврологічні симптоми, дозу пеніциліну слід зменшити або припинити; при судомах можуть бути ефективними бензодіазепіни.

Печінка

Може спостерігатися тимчасове збільшення рівня трансаміназ. Реактивний гепатит або холестаз можуть виникати при застосуванні високих доз оксациліну і, як правило, оборотні після припинення прийому препарату.

Тромбофлебіт

 Внутрішньовенне введення пеніциліну G, нафциліну, оксациліну та метициліну може спричинити тромбофлебіт. Некроз тканин може виникнути при екстравазації нафциліну. Якщо відбувається екстравазація, гіалуронідазу можна використовувати локально у місці пошкодження.

Реакція Яріша-Герксгеймера

Ця реакція виникає у пацієнтів, які отримують пеніцилін (як правило, пеніцилін G) від спірохетальної інфекції (зазвичай сифілісу, але це перелік може включати лептоспіроз, хворобу Лайма тощо) і є результатом вивільнення пірогенів із мікроорганізмів. Реакція, як правило, починається протягом 2 годин після початку лікування сифілісу і складається з лихоманки, ознобу, пітливості, тахікардії, гіпервентиляції, «припливів» і міалгії. Тривалість становить близько 1 дня, можливо застосовувати преднізолон або аспірин для нівелювання цього побічного ефекту.

Джерела

  1. Penicillins – Infectious Disease and Antimicrobial Agents
  2. Alexander Fleming Discovery and Development of Penicillin – Landmark – American Chemical Society
Підписатися
Сповістити про
2 Коментарі
Новіші
Старіші
Вбудовані Відгуки
Переглянути всі коментарі
Кошик
Догори