Онлайн стаття антибіотики мікроліди

Макроліди

Макроліди – це клас антибактеріальних засобів, які виробляються бактеріями, що належать до групи Actinomycetales.  Вони включають еритроміцин та тилозин та їх напівсинтетичні похідні, так звані макроліди другого та третього поколінь, які використовуються для лікування грампозитивних інфекцій у людей та тварин понад 50 років. 

Через їх клінічну важливість та постійне зростання стійкості серед патогенних бактерій макроліди стали об’єктами великих досліджень.  Багато механізмів бактеріальної резистентності зараз добре зрозумілі.  Біохімічні та структурні підходи, включаючи рентгенівську кристалографію з високою роздільною здатністю комплексів макролід-рибосома, дали змогу детально зрозуміти, як макроліди зв’язуються зі своєю мішенню і як вони можуть виконувати свою антибактеріальну дію.  Нарешті, розробка генетичних інструментів для впровадження та маніпулювання генами в організмах, що продукують макроліди, призвела до значного розуміння генетичних та біохімічних основ біосинтезу цих складних молекул.  Ці загальні знання дозволили застосувати конструкцію на основі конструкції та використовувати генну інженерію для розширення можливостей застосування хімічної модифікації при раціональному проектуванні та розробці нових аналогів макролідів.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Кетоліди – це нова підгрупа макролідних антибіотиків, призначена для подолання стійкості бактерій до цього класу антибактеріальних засобів.  Кетоліди є напівсинтетичними похідними.

Історія відкриття

Перший макролідний антибіотик був виділений із штаму Streptomyces в 1950 році і отримав назву пікроміцин через його гіркий смак (від давньогрецького слова pikro, що означає гіркий). Основною хімічною характеристикою пікроміцину, яка є загальним для всіх пізніше виділених макролідів, є наявність макроциклічного лактонового кільця, з якого походить назва макроліду, як було запропоновано Вудвордом у 1950 р.

Прототипом для класу макролідів є еритроміцин, структурно складний вторинний метаболіт, виділений у 1952 р. з культурального бульйону Saccharopolyspora erythraea (спочатку названий Streptomyces erythreus), першим мікроорганізмом, ізольованим зі зразка ґрунту з Філіппін.

Макролідні антибіотики класифікуються відповідно до розміру макроциклічного лактонового кільця як 12-, 14-, 15- або 16-членні кільцеві макроліди. Більшість макролідів містять аміновуглевод та / або нейтральні цукрові фрагменти, з’єднані з лактоновим кільцем за допомогою глікозидного зв’язку.

Майже всі макроліди виробляються штамами Streptomyces.  Однак було виявлено, що кілька видів роду Micromonospora продукують 14- або 16-членні макроліди. Оскільки антибіотична продуктивність Actinomyces, виділеної із зразка ґрунту, є дуже низькою, більш високі врожаї були отримані при дослідженні різних культурних умов та вдосконаленні продукуючого штаму за допомогою індукування мутацій  у бактерій. 

Механізм дії

Макроліди є потужними інгібіторами синтезу білка через зв’язування з 50S рибосомною субодиницею бактерій в центрі пептидилтрансферази, утвореної 23S рРНК.  Дослідження припускають, що вони також блокують утворення субодиниці 50S у зростаючих клітинах.  Отже, макроліди можуть додати свій новий механізм дії до комбінованої терапії туберкульозу, а отже, також бути однаково ефективними проти мультирезистентних і чутливих M.tuberculosis.

Кілька представників класу макролідів є відомими інгібіторами ферментів цитохрому Р450, пов’язаними з взаємодією препаратів із лікарськими засобами.  В даний час цей клас антибіотиків проходить оптимізацію для потенційної терапії туберкульозу.

Як правило,  16-членні макроліди (наприклад, тилозин) зв’язують 23S рРНК та інгібують активність пептидилтрансферази, тоді як 14-членні макроліди (наприклад, еритроміцин та пікроміцин) загалом інгібують транслокацію  пептидил-тРНК.  Широкий коефіцієнт питомого поглинання встановив, що прикріплені вуглеводні ланцюги мають важливе значення для біоактивності.

Загалом, об’ємні макроліди, як правило, блокують синтез пептидів довжиною у дві амінокислоти, тоді як інгібування меншими макролідами призводить до блокування синтезу пептидів довжиною від шести до восьми амінокислот.  Крім того, розширені сахаридні фрагменти на деяких більших макролідах доходять до центру пептидилтрансферази і тим самим безпосередньо перешкоджають утворенню пептидних зв’язків.  Було також показано, що макроліди інгібують збирання нових 50S рибосомних субодиниць шляхом зв’язування 50S рРНК та попередників білка. 

Хімічна структура кетолідів дозволяє цим препаратам зв’язуватися з рибосомною РНК більш міцно, ніж макроліди.  В результаті телітроміцин має підвищену ефективність, менший ризик індукції бактеріальної стійкості та підвищену активність щодо стійких до макролідів організмів.

Макролідні антибіотики мають протизапальну дію.  Вони запобігають виробленню прозапальних медіаторів та цитокінів, а також пригнічують міграцію нейтрофілів до місць запалення.

Рокситроміцин має сильніші протизапальні властивості, ніж кларитроміцин та азитроміцин.

Також макроліди володіють імуномодулюючою активністю: вони можуть запобігати утворенню бактеріальної біоплівки, зменшують утворення вільних кисневих радикалів, посилюють апоптоз нейтрофілів, зменшують секрецію слизу, а також можуть посилювати або послаблювати активацію імунної системи.

Класифікація

Класифікація макролідів базується на їх молекулярній структурі.

1) 14-членне кільце в основі: кларитроміцин, диритроміцин, еритроміцин, флуритроміцин, рокситроміцин, тролеандоміцин;

2) 16-членне кільце в основі: джозаміцин, кітазаміцин, мідекаміцин, міокаміцин, рокітаміцин, спіраміцин;

3) Азаліди (15-членне кільце): азитроміцин;

4) Кетоліди: цетроміцин, модитроміцин – у процесі клінічної розробки, солітроміцин – фаза ІІІ клінічних випробувань, телітроміцин.

Класифікація та покази макролідів

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості макролідних антибіотиків відрізняються залежно від їх хімічної структури.  У середовищах з низьким рН, наприклад у шлунку, еритроміцин розкладається.  Проміжний продукт 8,9-ангідро-6,9-гемікетал неактивний як антибіотик, але може спричинити негативні шлунково-кишкові ефекти, пов’язані з еритроміцином (диспепсичні явища). 

 Кларитроміцин є більш кислотостійким, ніж еритроміцин, і не так сильно розкладається в шлунку.  Азитроміцин ще більш стабільний при низькому рН, що призводить до більш тривалого періоду напіввиведення в сироватці крові та збільшення концентрації в тканинах порівняно з еритроміцином.  В результаті їх кращої стабільності при низькому рН азитроміцин має оральну біодоступність 37%, а кларитроміцин – оральну біодоступність 55%, порівняно з оральною біодоступністю 25% для еритроміцину. 

Макроліди є ліпофільними і широко поширюються в крові та тканинах.  Потрапляючи в кров, макроліди переважно зв’язуються з альфа-1-кислотним глікопротеїном (AGP).

Макроліди концентруються у фагоцитах, які потім транспортують препарат до місця зараження.  Концентрація кларитроміцину та азитроміцину у фагоцитах у 400 та 800 разів перевищує концентрацію, що міститься у сироватці крові.  Концентрація макролідів у тканинах у 50 разів більша, ніж у плазмі, а макроліди розподіляються, особливо в селезінці, печінці, легенях та нирках.  Макроліди містяться в очеревинній рідині та грудному молоці, але вони не сильно розподіляються в лікворі, де вони виявляються лише у кількості 2–13% від плазмових концентрацій.

Еритроміцин зазнає метаболізму за допомогою CYP3A4 у печінці, причому 80% інактивується за допомогою деметилювання, перш ніж ~ 60% виводиться з жовчю і ~ 40% із сечею. Лише близько 6% азитроміцину відновлюється із сечею, причому більша частина виводиться у незміненому вигляді з жовчю.

Інфографіка Азитроміцин показання,, механізм дії

Покази до застосування

FDA схвалила використання макролідних антибіотиків для широкого спектру бактеріальних інфекцій.  Зокрема, азитроміцин, кларитроміцин та еритроміцин зазвичай використовуються для лікування таких інфекцій, як пневмонія, синусит, а також фарингіт та тонзиліт.  Крім того, FDA схвалила їх використання при неускладнених шкірних інфекціях та середньому отиті у дитячих пацієнтів.

 Більше того, кларитроміцин, зокрема, використовується для лікування інфекцій хелікобактер пілорі в стандартному протоколі потрійної терапії пептичної виразки, незалежно від статусу стійкості бактерії до кларитроміцину.  Макроліди також широко використовуються для лікування захворювань, що передаються статевим шляхом, таких як гонококові та хламідійні інфекції. 

Макроліди також були одним з основних препаратів, що використовуються для лікування атипової пневмонії, зазвичай спричиненої організмами, такими як Mycoplasma pneumoniae, Legionella, а також Chlamydia pneumoniae.

В останніх дослідженнях було показано, що підтримуюча терапія макролідами покращує якість життя та результати спірометрії у дорослих та дітей із бронхіектатичними захворюваннями, не пов’язаними з муковісцидозом.  Крім того, було показано, що ці засоби зменшують кількість загострень бронхоектазів.  Однак ці дослідження не виявили зменшення кількості госпіталізацій, що стосуються загострень.

Макроліди залишаються невід’ємною частиною схем лікування загострень ХОЗЛ.  Застосування цих препаратів при ХОЗЛ обумовлено їх протизапальними та імуномодулюючими характеристиками.

Побічні ефекти

Шлунково-кишкові

Як і будь-який інший антибіотик, макроліди мають ризик типових побічних ефектів, таких як нудота, блювання, біль у животі, діарея.  Абдомінальні симптоми в основному є наслідком того, що макроліди є агоністами мотиліну, що спричиняє підвищений ризик розладу шлунково-кишкового тракту та побічних ефектів.  Крім того, тонкокишкова флора сприйнятлива до впливу макролідів;  отже, це може спричинити дисбаланс між коменсальними бактеріями в кишечнику людини, та патогенними бактеріями, які будуть контролюватися.

Проаритмогенна дія

Іншим поширеним, але серйозним побічним ефектом, пов’язаним із вживанням макролідів, є їхня схильність до подовження інтервалу QT та QTc в серцевому циклі.  Еритроміцин має найвищу тенденцію, а азитроміцин – найнижчу.  Подовження інтервалів ставить пацієнтів перед ризиком серцевих аритмій, таких як тахікардія за типом «пірует», шлуночкова тахікардія та фібриляція шлуночків.  Найпоширенішою аритмією, що виникає в результаті використання макролідів, є тахікардія «пірует».

Ототоксичність

Недавні дослідження на макролідах також показали, що вживання цих препаратів корелює із сенсоневральною втратою слуху.  Хоча більшість випадків були зворотними після припинення  прийому препарату, у кількох випадках спостерігалася незворотна сенсоневральна втрата слуху.  Дослідження показали, що втрата слуху може відбуватися як при стандартних, так і при підвищених дозах.

Епідермальна токсичність

Серйозні побічні ефекти, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, хоча і рідкісні, є можливими, і про них слід пам’ятати при призначенні цих препаратів.

Вплив на вагітну та плід

Еритроміцин також має кореляційні зв’язки з гепатотоксичністю у вагітних.  Більше того, ці препарати збільшують шанси пілоричного стенозу у новонароджених.

Джерела

  1. Macrolides – Infectious Diseases – MSD Manual Professional Edition
  2. The macrolide antibiotic renaissance
  3. History of macrolide use in pediatrics – PubMed
  4. Introduction to the macrolide antibiotics | SpringerLink
  5. Macrolides & Ketolides Classification, Side Effects, Uses
  6. PharmGKB summary: Macrolide antibiotic pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics – PubMed
  7. Macrolides – StatPearls – NCBI Bookshelf
Підписатися
Сповістити про
0 Коментарі
Вбудовані Відгуки
Переглянути всі коментарі
0
Ми любимо ваші думки, будь ласка, прокоментуйте.x
()
x
Догори