Лінкозаміди становлять важливий клас антибіотиків, що застосовуються проти широкого спектру патогенних мікроорганізмів, включаючи метицилін-стійкий золотистий стафілокок.
Лінкозаміди складаються з трьох компонентів: амінокислоти (1-пролін, заміщений 4′-алкільним ланцюгом) та цукру (лінкозамін), з’єднаних амідним зв’язком.
Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами
Лінкоміцин та його похідні є антибіотиками, що виявляють біологічну активність щодо бактерій, особливо грампозитивних, а також найпростіших. Лінкоміцин та його напівсинтетичне хлороване похідне кліндаміцин широко застосовуються в клінічній практиці. Обидва антибіотики є бактеріостатичними, пригнічуючи синтез білка у чутливих бактерій; однак при більш високих концентраціях вони можуть бути бактерицидними.
Кліндаміцин, як правило, набагато активніший, ніж лінкоміцин, при лікуванні бактеріальних інфекцій, зокрема, викликаних анаеробними видами; його також можна використовувати для лікування важливих найпростіших захворювань, напр. малярія, найбільш ефективно у поєднанні з іншими антибіотиками або антибіотиками, що не мають антибіотиків (примахін, фосфідоміцин, пероксид бензоїлу).
Історія
Перший лінкозамід, лінкоміцин, був виділений в 1962 році з Streptomyces lincolnensis ssp. lincolnensis, знайдений у зразку ґрунту з Лінкольна, штат Небраска. У 1967 році лінкоміцин був ліцензований в США для лікування інфекцій, викликаних грампозитивними бактеріями.
Оскільки лінкоміцин мав лише обмежений спектр дії, були введені різні хімічні модифікації для поліпшення фармакокінетики лінкоміцину та розширення його антибактеріального спектру. Найефективнішим виявилось похідне 7-хлор-7-дезоксилінкоміцину – кліндаміцин. Кліндаміцин був затверджений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) у 1970 р. у США. Протимікробний спектр кліндаміцину включав стафілококи, стрептококи групи А і групи В, Streptococcus pneumoniae, більшість анаеробних бактерій та Chlamydia trachomatis. Більше того, кліндаміцин також виявляє активність щодо кількох найпростіших, таких як Plasmodium spp. і Toxoplasma spp. Кліндаміцин часто використовується для лікування інфекцій, викликаних анаеробними бактеріями.
Новий лінкозамід, пірліміцин, був затверджений у 2000 р. У США та в 2001 р. у Європейському Союзі (ЄС). Пірліміцин являє собою амід кліндаміцину цис-4-етил-1-піцеколевої кислоти і схвалений виключно для ветеринарних застосувань. Іноді його відносять до стрептограмінів, іншої групи антибактеріальних засобів.
Лінкозаміди: механізм дії
Лінкозамідні антибіотики зв’язуються з субодиницею 50S на ділянці, яка перекриває ділянки А і Р на рибосомі, запобігаючи стиковці заряджених тРНК і їх руху через пептидилтрансферазний центр, тим самим інгібуючи утворення білка. Оскільки цей сайт зв’язування подібний до точки прикладання дії левоміцетину та макролідів, одночасне використання цих протимікробних препаратів знижує загальну ефективність; тому слід уникати комбінованої терапії.
Лінкозаміди, як правило, вважаються бактеріостатичними, хоча бактерицидна активність може бути продемонстрована щодо певних організмів при концентраціях антибіотиків, які в 2-4 рази перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію (MIC).
Індуцибельна стійкість до макролідів, спричинена ферментативною модифікацією місця зв’язування рибосом, також робить клітини стійкими до лінкозамідів, але лише у присутності макролідів, які самі по собі можуть діяти як індуктори.
Вважається, що високі внутрішньоклітинні концентрації кліндаміцину у фагоцитарних клітинах є корисними при певних клінічних інфекціях.
Спектр дії та покази до застосування
Представники групи лінкозамідів, що сьогодні мають клінічне застосування, включають лінкоміцин та кліндаміцин, але лінкоміцин більше не є широко доступним. Кліндаміцин також зв’язується з рибосомою 50S і має хорошу антианаеробну активність (хоча стійкість до B. fragilis зростає), але на відміну від хлорамфеніколу він позбавлений активності проти грамнегативних організмів, володіючи досить хорошою активністю щодо грампозитивних коків.
Кліндаміцин іноді застосовують при анаеробних інфекціях, і він є кращим вибором за ванкоміцин для профілактики інфікування у хірургічних хворих із алергією на пеніцилін (де основним завданням є профілактика грампозитивних інфекцій на місці хірургічного втручання). Оскільки кліндаміцин пригнічує вироблення екзотоксинів in vitro, він виступає як перша лінія терапії інвазивних інфекцій, спричинених S. pyogenes. Токсичність кліндаміцину набагато менша за токсичність левоміцетину, однак його застосування було пов’язане з розвитком антибіотико-асоційованого коліту через надмірне зростання C. difficile.
Кліндаміцин одночасно бактеріостатичний і бактерицидний. Активність кліндаміцину проти збудників патології у ротовій порожнині робить його препаратом вибору при значних оральних інфекціях.
З середини 90-х років, з різкою появою CA-MRSA, застосування кліндаміцину при інфекціях шкіри, кісток та суглобів значно зросло. Хоча більшість опублікованих даних про ефективність кліндаміцину при лікуванні MRSA є ретроспективними, кліндаміцин виявляється ефективним для цих патогенних мікроорганізмів. Хоча деякі регіони США, в яких переважає MRSA, зафіксували зниження стійкості до кліндаміцину через поширення в громаді певних штамів, чутливих до кліндаміцину, інші регіони світу можуть відчувати підвищення стійкості до кліндаміцину, особливо з організмами, що містять метилазу, яка надає стійкість як до кліндаміцину, так і до макролідів. Сприйнятливість MRSA та MSSA слід оцінювати на місцевому рівні, щоб визначити емпіричну терапію серйозних інфекцій.
Кліндаміцин продовжує мати хороший спектр активності для використання при інфекціях глибоких клітковинних просторів голови та шиї, абсцесах зубів та аспіраційній пневмонії (з емпіємою або без неї).
Фармакокінетика
Лінкозаміди мають високу розчинність у ліпідах та широкий розподіл в організмі та через клітинні бар’єри. На 90% лінкозаміди є біодоступними при пероральному прийомі.
Через їх лужну природу, захоплення іонів краще відбувається в молоці та передміхуровій рідині, де міжклітинний рН нижчий, ніж у крові. Захоплення іонів також відбувається всередині клітин, оскільки внутрішньоклітинний рН нижче, ніж рН позаклітинної рідини.
Концентрації антибіотиків в лікворі є порівняно низькими (20% концентрацій у плазмі) через значне зв’язування з білками плазми крові та відносно швидке виведення. Концентрації, досягнуті в кістках, також відносно низькі (10–20% плазмових концентрацій), хоча це все одно може бути клінічно ефективним. Також лінкозаміди проникають і в суглобові тканини.
Лінкозаміди добре всмоктуються з кишечника і виводяться в основному за допомогою печінкового метаболізму, хоча близько 20% виводиться в активній формі з сечею.
Лінкозаміди: побічні реакції
Пряма токсичність лінкозамідів відносно низька. Частота побічних реакцій на кліндаміцин може бути значно нижче 1%. У центрі вищої медичної допомоги побічні реакції на кліндаміцин були зареєстровані у 0,47% з 3896 всіх випадків, і в половині цих випадків не можна було виключити вплив інших ліків. Однак кліндаміцин не давали у таких високих дозах, як лінкоміцин.
Шлунково-кишкові
Найпоширенішою побічною реакцією є діарея, яка спостерігається у 10–20% пацієнтів. Найбільш серйозним ускладненням шлунково-кишкового тракту є коліт через Clostridium difficile, який виникає приблизно з однаковою частотою після перорального та парентерального лікування.
Алергічні реакції
Повідомлялося про висипання, кропив’янку та набряк Квінке при застосуванні лінкоміцину, але вони рідкісні. На відміну від цього, макулопапульозні та сверблячі висипання виникають через 1-2 тижні лікування приблизно у 10% пацієнтів, які приймають кліндаміцин. Також був зареєстрований синдром Стівенса – Джонсона та анафілактична реакція; в останньому випадку були виявлені гемаглютинуючі антитіла проти кліндаміцину та лінкоміцину.
Судинні реакції
Лейкоцитокластичний ангіїт, пов’язаний із кліндаміцином, зустрічається рідко. Якщо подібний ангіїт може також виникати в товстій кишці, виникає питання, чи можуть деякі випадки асоційованого з антибіотиками коліту бути викликані самим препаратом, а не бактеріальними токсинами. Індукуючих пухлини ефектів не повідомлялося.
Нервово-м’язові
Лінкозамідні антибіотики можуть спричиняти нервово-м’язову блокаду постсинаптично, взаємодіючи з відкритим станом рецепторно-канального комплексу ацетилхоліну. Ліпофільність, а не стереохімія молекули, важлива для блокування відкритих каналів, що впливає насамперед на швидкість блокування каналів. Повідомлялося про нервово-м’язову блокаду після прийому кліндаміцину.
Дослідження in vitro показало прямий вплив кліндаміцину на нікотинові, але не мускаринові рецептори ацетилхоліну. Це може пояснити покращення тремору при лікуванні кліндаміцином у пацієнтів із хворобою Паркінсона. У кожному з трьох випадків тремор майже повністю зникав незабаром після початку терапії кліндаміцином, але знову з’являвся протягом 1–3 днів після відміни.
Джерела
- Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins – PubMed
- Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance
- Lincosamide Antibiotics – an overview | ScienceDirect Topics
- Lincosamides | Drugs | Various | Poultrymed
- Lincosamides – an overview | ScienceDirect Topics
