Порушення коагуляції стаття

Порушення коагуляції

Порушення коагуляції (коагулопатії), або аномалії в каскаді згортання, які не залежать від тромбоцитарних механізмів, можуть суттєво впливати на гемостаз. Ці порушення можуть мати спадковий характер або набуватись внаслідок сукупності дії певних чинників або причинно наслідкових-зв’язків (передозування антикоагулянтами, порушення функції печінки і зниження синтезу факторів згортання тощо). 

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Порушення нетромбоцитарного гемостазу можна розділити на 2 групи залежно від того, чи збільшується або зменшується внаслідок цього згортання крові.  Перший тип порушень може призвести до тромбозу судин, другий – до крововиливів.  Такий розподіл не є абсолютним, оскільки деякі порушення можуть мати як геморагічні, так і тромботичні прояви.

 Каскад згортання крові

Гемостаз – це динамічний та жорстко регульований процес. Первинний гемостаз включає утворення тромбоцитарного згортку, а поняття «вторинний гемостаз» стосується активації каскаду згортання крові та, зрештою, утворення фібринового згустку. Зсідання крові відбувається через вплив тканинного фактора на місця пошкодження та його взаємодію з активованим фактором VII, що призводить до утворення тромбіну.

Тромбін, у свою чергу, активує тромбоцити, а також фактори XI, VIII та V, і запускає послідовну активацію факторів XI, IX, X та протромбіну на активованій поверхні тромбоцитів, що призводить до посилення утворення тромбіну до тієї кількості його, щоб було достатньо для перетворення фібриногену в фібрин.  Також було продемонстровано, що ендотеліоцити відіграють вирішальну роль як ділянки зв’язування різних факторів згортання в місцях пошкодження.  Тромбоцити локалізують коагуляцію до утворення гемостатичного тромбу та захищають ферменти згортання від інгібування інгібіторами плазми та тромбоцитів, тим самим запобігаючи розповсюдженій внутрішньосудинній коагуляції (ДВЗ).

Також існують механізми, які обмежують гемостатичну реакцію на місці пошкодження тканин і перешкоджають подальшій активації тромбоцитів.  До них відноситься вироблення оксиду азоту та простацикліну (PGI2), а також CD39 з ендотеліальних клітин.

1. Розлади згортання крові, пов’язані з утворенням і функціонуванням фібриногену

Порушення фібриногену можуть бути кількісними (афібриногенемія) або якісними (дисфібриногенемія), вродженими або набутими.  Афібриногенемія визначається як дефіцит або відсутність фібриногену у крові.  Дисфібриногенемії включають структурні дефекти фібриногену, які змінюють перетворення фібриногену у фібрин.

Повідомляється про приблизно 300 аномальних фібриногенів та виявлено близько 83 структурних дефектів. Найпоширеніший структурний дефект включає фібринопептиди та місця їх розщеплення;  другий за поширеністю – ураження ділянки полімеризації гамма-ланцюга.

Механізми дисфібриногенемії включають:

  1. Порушення вивільнення фібринопептидів;
  2. Дефектна полімеризація фібрину;
  3. Аномальне зшивання активованим фактором XIIIa (фактор XIIIa);
  4. Аномальна взаємодія з тромбоцитами;
  5. Дефектний фібриноліз;
  6. Аномальне зв’язування кальцію.

Набутий дефіцит фібриногену може бути пов’язаний з декількома клінічними станами, включаючи надмірну крововтрату в умовах хірургічного втручання, травму або післяпологовий крововилив, гемодилюцію від масивного переливання крові, захворювання печінки, збільшення споживання фібриногену в умовах раку, терапію ДВЗ або тПА або втручання в аналіз  з прямими або іншими інгібіторами тромбіну.

Основні симптоми та причини порушення коагуляції

Клінічні прояви

У той час як більшість пацієнтів з дисфібриногенемією клінічно безсимптомні, у деяких спостерігається кровотеча з геморагічною висипкою, у інших – тромбофілія, а у інших – як геморагічні прояви, так і тромбоемболія. 

Крововиливи та тромбози трапляються майже у однаковій кількості випадків.  Сильні кровотечі є рідкісними і, як правило, обмежуються післяпологовою кровотечею. Тяжкість клінічної кровотечі корелює з рівнем фібриногену. 

Більшість пацієнтів з афібриногенемією страждають від кровотеч, хоча вони, як правило, менш важкі, ніж при гемофілії, але можуть траплятися і тромботичні події.  Дисфібриногенемії становлять особливі проблеми для акушерів, оскільки жінки, які страждають від цих розладів, мають підвищений ризик кровотеч у першому триместрі, мимовільних абортів та / або тромбозу після пологів.  Такі пацієнти також мають високий ризик кровотечі під час хірургічного втручання.

Діагностика

Лабораторна діагностика дисфібриногенемії складна. Даний тип порушень коагуляції характеризується:

  1. Рівень антигену фібриногену зберігається, але активність помітно знижується;
  2. Протромбіновий час (PT) виявляється більш чутливим, ніж активований частковий тромбопластиновий час (aPTT);
  3. Тромбіновий час (TT) і час рептилази (RT), як правило, подовжуються;
  4. Рівень фібриногену зазвичай становить менше 100 мг / дл за відсутності ятрогенних причин (наприклад, масивна крововтрата, вживання антифібринолітиків);

Оскільки фібриноген є білком гострої фази, при запаленні може спостерігатися підвищений рівень.  Вагітність та застосування оральних контрацептивів також можуть збільшити рівень фібриногену у плазмі крові.  Рівні фібриногену у плазмі крові різняться залежно від статі, ваги, рівня глюкози, тригліцеридів та ліпопротеїнів високої щільності.

Через усі ці варіації багато клініцистів вважають вимірювання активності фібриногену за допомогою тромбоеластографії (ТЕГ) або тромбоеластометрії найбільш точним способом діагностики дисфібриногенемії або якісних дисфункцій фібриногену. Ці методи оцінюють міцність і стійкість фібринових густків, а еластометрія демонструє кращий взаємозв’язок із методом Клауса для вимірювання рівня фібриногену; вони мають високу кореляцію, але не взаємозамінні.

Лікування порушення коагуляції

Лікування афібриногенемії / дисфібриногенемії залежить від сучасних клінічних умов.  Фібриноген плазми найкраще замінювати кріопреципітатом.  За наявності можна використовувати очищені, інактивовані вірусом концентрати фібриногену (наприклад, RiaSTAP).  Профілактичне введення препаратів крові або терапія фібриногеном не грають терапевтичної ролі. 

1. Судинні та несудинні гемостатичні розлади

Наступні розлади класифікуються як несудинні та несудинні гемостатичні розлади, хоча вони рідко клінічно проявляються значними кровотечами або тромбозами.

1.1 Порушення, пов’язані з циркулюючими білками

Аномальні циркулюючі білки можуть осідати в мікросудинному руслі, що призводить до локалізованого тромбозу.  Ці тромбози можуть бути моноклональними, такими як ті, що утворюються при множинній мієломі та макроглобулінемії Вальденстрема, або вони можуть бути поліклональними, як при кріоглобулінеміях.  Поява аномальних циркулюючих білків пов’язана з інфекційними, аутоімунними та пухлинними розладами.

 У пацієнтів зазвичай спостерігаються висип у вигляді пурпури, кропив’янка, артралгія, моторно-сенсорна полінейропатія та дифузний проліферативний гломерулонефрит.  Лабораторні результати можуть свідчити про анемію, наявність ревматоїдного фактора та зниження рівня комплементу, а також про аномальні рівні парапротеїнів та / або імуноглобулінів.

1.2 Пурпури

Пурпури утворюють іншу групу судинних гемостатичних розладів.  Гіперглобулінемічна пурпура, спричинена підвищеним рівнем гамма-глобуліну, має клінічні прояви, схожі із описаними вище.

Васкуліт, асоційований із імуноглобуліном А (IgAV), раніше відомий як пурпура Геноха-Шенлейна (HSP), є формою нетромбоцитопенічної пурпури, зумовленою реакцією гіперчутливості третього типу, який переважно спостерігається у дітей.  Захворювання, як правило, має доброякісний перебіг, і має багатогранну клініку, включаючи кропив’янку та еритему, артропатію та артрит, шлунково-кишкові прояви та ураження нирок.  Залучення шлунково-кишкового тракту може проявлятися як гостра шлунково-кишкова кровотеча.  У рідкісних випадках у пацієнтів виникає кровотеча, що загрожує життю і вимагає переливання препаратів крові.

Діагностика IgAV / HSP базується на критеріях EULAR з обов’язковою наявністю пурпури або петехій з переважанням ураження нижніх кінцівок і 1 з 4 із  наступних критеріїв:

  1. Гострий дифузний біль у животі (може включати інвагінацію кишечника та шлунково-кишкові кровотечі);
  2. Гістологічно лейкоцитокластичний васкуліт або проліферативний гломерулонефрит з переважним відкладенням IgA;
  3. Гостра поява артралгії або артриту;
  4. Протеїнурія, або гематурія.

Біопсія нирки є обов’язковою при вираженій протеїнурії, стійкій помірній протеїнурії або зменшенні швидкості клубочкової фільтрації.

1.3. Синдром Віскотта-Олдріча

Це рідкісний Х-зчеплений імунодефіцитний синдром, що характеризується екземою, тромбоцитопенічною пурпурою та повторною піогенною інфекцією і спостерігається виключно у хлопчиків.  Як правило, рівні імуноглобуліну М є низькими, а рівні імуноглобуліну А та Е – підвищеними. У таких пацієнтів поширені лімфоретикулярні злоякісні пухлини.

Синдром Віскотта-Олдріча може мати широкий клінічний спектр проявів.  При підозрі на його наявність є необхідним проведення скринінгу за допомогою аналізу проточної цитометрії експресії білка WAS (WASp), і при позитивному скринінгу показано подальше тестування. Лікування цих пацієнтів передбачає мультидисциплінарний підхід, при цьому трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин є єдиним лікувальним заходом із високою ефективністю.

1.4. Спадкові аномалії сполучної тканини та / або судинні вади розвитку

Це синдром Марфана та синдром Елерса-Данлоса IV типу.  

Синдром Марфана виникає внаслідок мутацій гена FBN1, який кодує фібрилін-1, позаклітинний матриксний компонент, що знаходиться в структурах, званих мікрофібрилами і залишається насамперед клінічним діагнозом.  Біохімічний аналіз кількості колагену III типу, що виробляється шкірними фібробластами, є чудовим методом діагностики цього розладу. 

Найпоширенішими проявами синдрому Елерса-Данлоса є надмірна гнучкість шкіри та гіпермобільність суглобів, підвищена схильність шкіри до травматизації та знижена здатність до загоєння ран.  Дефекти колагену пов’язані з вродженими внутрішньочерепними аневризмами, що становить приблизно 5% усіх випадків колагенопатій. У пацієнтів із синдромом Елерса-Данлоса можуть спостерігатися раптові масивні шлунково-кишкові крововиливи. 

Кавернозні гемангіоми – це судинні пухлини, що складаються з великих розширених судин і часто містять велику кількість крові.  Їх можна знайти в мозку, шкірі, підшкірній клітковині та багатьох органах черевної порожнини, особливо в печінці, селезінці та підшлунковій залозі. 

Спадкова геморагічна телеангіектазія – це аутосомно-домінантне спадкове захворювання, пов’язане з різними вадами розвитку судин.  Захворювання викликане дефектами трансмембранних білкових компонентів рецепторного комплексу для трансформуючого фактора росту-бета (TGF-бета).  Судинні вади розвитку виявляються в легеневому, спинномозковому, внутрішньомозковому та печінковому кровообігу,  різняться за розміром і можуть як бути асимптоматичними, так і стати причиною крововиливів, тромбозів, серцевої недостатності, портальної гіпертензії та печінкової енцефалопатії, вторинної після шунтування.  Ураження печінки зазвичай можна підтвердити за допомогою кольорової дуплексної УЗД.  Емболізація або перев’язка таких судин є основною терапевтичною стратегією.

1.5. Феномен Шварцмана

Феномен Шварцмана визначається як місцевий або системний васкуліт, спричинений двоступеневою реакцією.  При первинному впливі ендотоксину виникають внутрішньосудинні фібринові тромби, кліренс яких призводить до блокування ретикулоендотелію. 

Феномен Шварцмана часто асоціюється з сепсисом, синдромом системної запальної відповіді (SIRS).

1.6. Дефіцит білку С, білку S, антитромбіну III та фактору V Лейдена

Дані стани можуть бути вродженими або набутими. Ці білки є важливими компонентами процесу згортання, вони синтезуються печінкою і мають період напіввиведення 4-6 годин. Дефіцит природних антикоагулянтних білків антитромбіну III, білка С та білка S пов’язаний із спадковою тромбофілією.

Клінічно тромбофілія визначається одним або кількома з наступних пунктів:

  1. Ранній тромбоемболічний епізод (виникає до 50 років);
  2. Спонтанний та/або повторний тромбоз;
  3. Тромб із атиповою локалізацією;
  4. Сімейна історія тромботичних епізодів;
  5. Індукований варфарином некроз шкіри.

Такі пацієнти можуть мати ізольований або комбінований спадковий дефіцит білків, що беруть участь у згортанні.  Діагноз підтверджується виявленням ізольованого або поєднаного спадкового дефіциту фактору коагуляції та, відповідно, подовження часу згортання крові.  У всіх пацієнтів із спадковою тромбофілією існує ризик розвитку тромбоемболічної хвороби – від легкого поверхневого тромбозу вен до летальної емболії легеневої артерії.

Найбільш частими клінічними проявами дефіциту фактора V Лейдена є поверхнева або глибока венозна тромбоемболія (ВТЕ) та / або легенева емболія і тромбоз на незвичній ділянці (наприклад, церебральної, брижової або центральної вени сітківки). 

1.7. Дефіцит фактора VII

Фактор VII – це глікопротеїн, залежний від вітаміну К i необхідний для зовнішнього шляху коагуляції.  Його дефіцит може бути успадкований аутосомно-рецисивно або бути набутим у зв’язку з дефіцитом вітаміну К, сепсисом, виробленням аутоантитіл та інгібіторів.  Схильність до кровотеч мінлива і певною мірою залежить від ступеня активності фактора VII плазми.

Менорагії та метрорагії у жінок, а також кровотечі зі слизових та гемартроз у представників обох статей є найбільш частими проявами.  Особи, гомозиготні за мутацією, у яких визначається повна відсутність активності фактора VII у плазмі крові, як правило, гинуть незабаром після народження через масивні крововиливи.

Лабораторно визначається подовження протромбінового часу, знижена активність фактора VII та нормальний АЧТЧ.  Лікування складається із введення рекомбінантного FVIIa, заміщення фактора FFP, концентратів протромбінового комплексу або концентратів фактора VII, отриманих із плазми.  Через короткий період напіввиведення фактора VIIa необхідно вводити повторні дози.

1.8. Дефіцит фактора X

Характеризується дефектною активністю як внутрішнього, так і зовнішнього шляхів активації фібринолізу, подовженням тромбопластинового часу та порушенням споживання протромбіну. 

Дефіцит фактора X може бути набутим у пацієнтів із амілоїдозом.  Лікування полягає у введенні концентрату фактора X, отриманого з плазми, концентрату протромбінового комплексу або плазмового FFP.  Спленектомія усуває набутий дефіцит фактора X при амілоїдозі, але для контролю оперативної кровотечі може знадобитися рекомбінантний FVIIa.

1.9. Дефіцит фактора XII

Фактор XII ініціює внутрішній каскад згортання і пов’язаний з фібринолітичною, калікреїн-кініновою системами та системою комплементу, сприяє перетворенню фактора XI в його активовану форму.  Його дефіцит характеризується подовженням часу згортання.

Дефіцит фактора XII не пов’язаний зі значними геморагічними діатезами.  Лабораторно може визначатись подовженим АЧТЧ, нормальним ПT, нормальним часом кровотечі та відсутністю клінічної історії кровотечі.  Дефіцит може бути підтверджений нормалізацією АЧТЧ після терапії плазмовими компонентами та факторним аналізом.

Дефіцит фактора XII має клінічне значення, коли робляться спроби гепаринізації таких пацієнтів.  Звичайні тести на згортання крові, що застосовуються під час аномального виявлення серцево-легеневого шунтування у пацієнтів з дефіцитом фактора XII, є марними для моніторингу антикоагуляції у цих пацієнтів.  Натомість слід застосовувати альтернативні системи моніторингу, такі як хромогенний гепариновий аналіз, цитратний тромбіновий час та рекальцифікований тромбіновий час.

1.10. Дефіцит фактора XIII

Фактор XIII – це фермент, що міститься в плазмі, тромбоцитах і моноцитах.  У плазмі крові фактор XIII має 2 субодиниці: субодиницю а, яка є активним ферментом, та субодиницю b, яка є білком-носієм.   Активований фактор XIII стимулює зшивання фібрину як засобу стабілізації згустку.

Кровотеча у пацієнта із нормальним ПТ і з АЧТЧ повинна наштовхнути на думку про дефіцит фактору ХІІІ. Вроджений дефіцит фактора XIII – це важкий аутосомно-рецесивний розлад коагуляції, пов’язаний із характерною картиною неонатальних крововиливів та діатезів, що триває протягом життя, причому навіть відносно незначна травма може супроводжуватися тривалою і періодичною кровотечею.  У нелікованих пацієнтів високий рівень смертності. Розлад вражає обидві статі, і під час вагітності можуть виникати кровотечі.  Дефіцит набутого фактора XIII був описаний при HSP, різних формах коліту, ерозивного гастриту та деяких формах лейкемії.  Інгібітори фактора XIII рідкісні. 

Лікування дефіциту фактора XIII вимагає довічної профілактичної терапії щонайменше декілька місяців вливань концентрату фактора XIII навіть під час вагітності.  А-субодиниця фактора XIII рекомбінантного типу (Tretten) схвалена для рутинної профілактики кровотеч у пацієнтів із вродженим фактором XIII.

Ускладнення та причини порушення коагуляції інфографіка

Діагностика

1. Анамнез і фізикальне обстеження

Збір анамнезу починається зі списку скринінгових питань для стратифікації хворих за шкалою оцінки кровотечі. Ця шкала є дуже корисною для виявлення хвороби фон Віллебранда, найпоширенішого спадкового розладу кровотечі, яке є наслідком кількісного або якісного дефекту фактора фон Віллебранда, який необхідний для агрегації тромбоцитів.  Хоча система оцінок кровотеч призначена  саме для діагностики хвороби фон Віллебранда, вона містить перелік критеріїв, важливих для правильної постановки діагнозу за наявності інших порушень кровотечі. Анамнез кровотечі, яка вимагала хірургічного втручання, переливання крові або замісної терапії, є важливим тривожним знаком.

Позитивний сімейний анамнез підвищує ризик наявності порушення кровотечі, особливо у жінок з менорагією. Багато розладів кровотечі мають спадковий характер.  Сімейний анамнез особливо важливий для дітей, оскільки у них може бути відсутня інформація про чинники, що спровокували кровотечі (наприклад, операція, пологи, екстракція зуба).  

У випадку пацієнта, у якого в анамнезі були синці та кровотечі після екстракції зуба, оцінка кровотечі мала б щонайменше 4 бали (носова кровотеча: 1; синці: 1; і екстракція зуба: 2).  Цей показник у поєднанні з сімейною історією менорагії у матері та сестри може наштовхнути на думку про порушення коагуляції ще до того, як буде проведене будь-яке лабораторне дослідження.

Лікар не повинен виключати порушення кровотечі лише тому, що пацієнт отримує один із препаратів, що перешкоджають згортанню крові, особливо якщо у пацієнта високий показник кровотечі.  Ліки можуть змусити хворобу проявлятися симптомами кровотечі.

2. Аналіз призначень медикаментів

Оцінка ліків, які приймає пацієнт, і харчових добавок, що відпускаються за рецептом та без рецепта, є важливою для виявлення ятрогенної кровотечі, спричиненої фармакотерапією. Деякі ліки можуть бути клінічно показаними, незважаючи на посилення кровотечі та утворення гематом (наприклад, клопідогрель після коронарного стентування).  Лікарі повинні обговорити з пацієнтами ризики та переваги цих ліків. 

Додаткова оцінка є обов’язковою, якщо є підозра на те, що ліки є причиною кровотеч, але симптоми зберігаються протягом 7-10 днів, незважаючи на припинення прийому препарату. Антитромбоцитарні та антикоагуляційні засоби найчастіше викликають кровотечі або синці.  Слід запідозрити індуковану ліками тромбоцитопенію, коли кількість тромбоцитів відновлюється після припинення прийому препарату і зменшується при повторному впливі його. 

3. Лабораторне обстеження

Розгорнутий аналіз крові: дозволяє виявити тромбоцитопенію, виключити псевдотромбоцитопенію та знайти тромбоцити аномальної форми.

Протромбіновий час (ПЧ) і частковий тромбопластиновий час (ЧТЧ):

1) Нормальний ПЧ / Нормальний ЧТЧ

Такі показники вказують на те, що каскад згортання є неушкодженим, за винятком випадків, коли спостерігається легкий дефіцит факторів згортання, тому подальше обстеження повинно бути зосереджена на активності функції тромбоцитів. Хвороба фон Віллебранда, розлад агрегації тромбоцитів, є найпоширенішою причиною успадкованих коагулопатій.  Таким чином, якщо ПЧ і ЧТЧ є нормальними, наступним кроком є ​​тестування на антиген фактора Віллебранда, активність фактора von Willebrand (активність кофактора ристоцетину) та рівень фактора VIII для визначення типу хвороби фон Віллебранда. 

2) Нормальний ПЧ / Подовжений ЧТЧ

Подовжений ЧТЧ із нормальним ПЧ вказує на порушення у внутрішньому шляху активації фібринолізу. 

3) Подовжений ПЧ / Нормальний ЧТЧ

Подовжений ПЧ у поєднанні з нормальним ЧТЧ є рідкістю і вказує на порушення в зовнішньому шляху активації фібринолізу.  Введення вітаміну К з нормалізацією ПЧ може виключити дефіцит вітаміну К.  Якщо ПЧ залишається тривалим, слід провести оцінку фактора VII.

4) Відхилення обох показників

Подовження ПТ та ПТТ передбачає печінкову недостатність, поширену внутрішньосудинну коагуляцію або дефекти загального шляху коагуляції.  Далі слід призначити функціональні печінкові проби (якщо вони ще не проводились) і рівень фібриногену. Можливо також вимірювати кількісний вміст факторів згортання, дефіцит яких підозрює лікар.

Джерела

  1. Bleeding and Bruising: A Diagnostic Work-up – American Family Physician
  2. Nonplatelet Hemostatic Disorders: Practice Essentials, Fibrinogen Disorders, Vascular and Nonvascular Hemostatic Disorders
Підписатися
Сповістити про
0 Коментарі
Вбудовані Відгуки
Переглянути всі коментарі
0
Ми любимо ваші думки, будь ласка, прокоментуйте.x
()
x
Догори