Фторхінолони – це клас сполук, які складають велику групу синтетичних протимікробних засобів, яка постійно розширюється. Структурно всі фторхінолони містять молекулу фтору в 6-положенні основного ядра хінолону. Незважаючи на основну схожість у структурі ядра цих молекул, їхні фізико-хімічні властивості, фармакокінетичні характеристики та мікробна активність можуть помітно відрізнятися в залежності від сполук.
Багато новіших фторхінолонів було вилучено з ринку США через токсичність; вони включають тровафлоксацин (через важку печінкову токсичність), гатифлоксацин (через гіпоглікемію та гіперглікемію), грепафлоксацин (через серцеву токсичність), темафлоксацин (через гостру ниркову недостатність, гепатотоксичність, гемолітичну анемію, коагулопатію та гіпоглікемію), спарфлоксацин та еноксацин.
Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами
Вони мають широкий антибактеріальний спектр дії проти грампозитивних, грамнегативних та мікобактеріальних збудників, а також анаеробів. Крім того, вони демонструють від добрих до помірних показників всмоктування та проникнення в тканини із сприятливою фармакокінетикою у людей, що призводить до високої клінічної ефективності при лікуванні багатьох видів інфекцій.
Наукові дослідження
У дослідженні, опублікованому в Clinical Infectious Diseases, повідомляється, що фторхінолони часто призначають при станах, коли антибіотики взагалі не потрібні, або коли фторхінолони не є рекомендованою терапією першого ряду. У медичних кабінетах та відділеннях невідкладної допомоги близько 5% усіх фторхінолонів, призначених для дорослих, абсолютно непотрібні, а близько 20% усіх призначень фторхінолонів відбулися через недотримання рекомендацій щодо використання фторхінолонів як терапії першої лінії.
Фторхінолони не рекомендуються при таких станах, як неускладнені інфекції сечовивідних шляхів та респіраторні захворювання, включаючи вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів, гострий синусит та гострий бронхіт.
На підставі попередження FDA, фторхінолони слід призначати лише пацієнтам із гострим бактеріальним синуситом, гострим бактеріальним загостренням хронічного бронхіту або неускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, коли інші варіанти лікування відсутні. Важливо дотримуватися клінічних вказівок при призначенні будь-якого антибіотика через серйозні потенційні небажані явища.
Історія відкриття
Історія розвитку хінолонів бере свій початок від налідиксової кислоти (NA), розробленої в 1962 р.
Налідіксинова кислота добре переносилась і широко призначалася для терапії інфекцій сечовивідних шляхів у 1960-х та 70-х роках. Рандомізоване контрольоване дослідження в пацієнтів з інфекцією верхніх сечових шляхів після порівняння налідиксової кислоти з цефалексином показало нижчий рівень рецидивів у пацієнтів, які отримували налідиксову кислоту.
На початку 1980-х років було показано, що налідиксова кислота, через малий вплив на Грам-позитивних та анаеробних мікроорганізмів є еквівалентом ко-тримоксазолу для профілактики та лікування кишкової інфекції у хворих із нейтропенією, але ніколи не використовувався широко, оскільки нові фторхінолони, норфлоксацин та ципрофлоксацин витіснили його.
Флумехін, монофторхінолон, розроблений у 1976 був першою сполукою, яка була розроблена з фторогрупою в положенні 6. Діапазон його дії охоплював Enterobacteriaceae, включаючи деякі штами, стійкі до налідиксинової кислоти з позитивною дією при неускладненій гонореї, хоча і з режимом двох або трьох доз. Крім того, прорив у конструкції ліків та основних бічних ланцюгів дозволив вдосконалити перший новий хінолон норфлоксацин (NFLX), запатентований у 1978 р.
Даний час
Хоча в даний час у світі вже синтезовано понад 10 000 сполук, лише два відсотки з них були розроблені та перевірені в клінічних дослідженнях. Крім того, з усіх цих сполук лише двадцять успішно виведені на ринок. З моменту первинного відкриття NA було розроблено серію хінолонів, які називають старими хінолонами, що призвело до першого нового хінолону NFLX, з помірними поліпшеннями всіх властивостей, починаючи з 1962 року і продовжуючи протягом 1970-х років.
Однак після введення налідиксової кислоти для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (ІМП), спричинених кишковими бактеріями, хінолони припинили широко використовуватись як антимікробні препарати до розвитку фторхінолонів у 1970-х та 1980-х роках. Фторхінолони мають
розширений спектр активності та покращену фармакокінетику порівняно з попередніми сполуками.
Ці сполуки в даний час використовуються в клінічній практиці протягом більше ніж десятиліття, і в цей час зросло розуміння структурно-функціональних взаємозв’язків фторхінолонів і призвело до розробки ще кращих сполук як за спектром антимікробної дії, так і з вдосконаленою фармакокінетикою, дозволяючи дозувати їх один раз на день і застосовувати як монотерапію.
Механізм дії
Зараз чітко відомо, що мішені фторхінолонів знаходяться всередині бактеріальної клітини, це ДНК-гіраза та топоізомераза IV.
ДНК-гіраза була першою ідентифікованою ціллю фторхінолонів, визначеною на основі первинних генетичних досліджень із стійкими до налідиксової кислоти мутантними штамами кишкової палички, які мали мутації в генах gyrA та gyrB, які кодують 2 субодиниці ферменту.
Відкриття топоізомерази E. coli IV дозволило виявити гомологію між генами, що кодують його субодиниці, parC та parE та gyrA та gyrB, особливо з високою консерватианістю амінокислот у регіонах, де часто зустрічаються мутації резистентності до хінолонів у gyrA та gyrB. Доказ того, що топоізомераза IV є ще однією ціллю фторхінолонів, як з’ясували вчені.
Фторхінолони пригнічують синтез ДНК і при більш високій концентрації також пригнічують синтез РНК. Ці ефекти опосередковані здатністю фторхінолонів стабілізувати комплекси ДНК та топоізомерази II типу. Пригнічення синтезу ДНК може виникати внаслідок взаємодії з обома ДНК-гіразами і топоізомеразою IV in vivo.
Фторхінолони – класифікація
Перше покоління: налідиксова кислота.
Спектр дії: грамнегативні організми, за винятком видів роду Pseudomonas. Можливо застосовувати при неускладненій бактеріальній інфекції сечовивідних шляхів.
Друге покоління: норфлоксацин, ломефлоксацин, еноксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин.
Спектр дії: грамнегативні організми, а також Pseudomonas, деякі грампозитивні організми, включаючи золотистий стафілокок, за винятком Streptococcus pneumoniae та деяких атипових патогенів.
Покази до призначення: неускладнені та ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, пієлонефрит, захворювання, що передаються статевим шляхом, простатит, інфекції шкіри та м’яких тканин
Третє покоління: левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин.
Спектр дії: грамнегативні та грампозитивні організми, а також чутливі до пеніциліну та пеніцилін-стійкі Streptococcus pneumoniae та розширена активність проти атипових збудників.
Покази до призначення: гострі бактеріальні загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія.
Четверте покоління: тровафлоксацин.
Спектр дії: грамнегативні та грампозитивні організми, чутливі до пеніциліну та пеніцилін-стійкі Streptococcus pneumoniae та розширена активність проти атипових патогенів та широке анаеробне покриття.
Покази до призначення: ті самі, що і для препаратів першого, другого та третього покоління (за винятком ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та пієлонефриту), а також внутрішньочеревні інфекції, нозокоміальні пневмонії, тазові інфекції.
Показання до застосування
Фторхінолони активні щодо наступних мікроорганізмів:
- Haemophilus influenzae;
- Moraxella catarrhalis;
- Mycoplasma species;
- Chlamydia species;
- Chlamydophila species;
- Legionella species;
- Enterobacteriaceae;
- Pseudomonas aeruginosa (особливо ципрофлоксацин);
- Mycobacterium tuberculosis;
- Деякі атипові мікобактерії;
- Деякі чутливі до метициліну стафілококи.
Внутрішньолікарняні метицилінорезистентні стафілококи (MRSA) зазвичай стійкі. Фторхінолони ранніх поколінь погано впливають на стрептококи та анаероби. Новіші фторхінолони мають надійну активність проти стрептококів (включаючи Streptococcus pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну) та деяких анаеробів; моксифлоксацин, зокрема, активний щодо більшості клінічно значущих облігатних анаеробів.
Делафлоксацин, нещодавно затверджений фторхінолон, є фторхінолоном найширшого спектру дії з активністю проти:
- Грамнегативних бактерій, включаючи синьогнійну паличку;
- Грампозитивних бактерій, включаючи MRSA, а також атипових збудників інфекцій дихальних шляхів;
- Анаеробів.
По мірі збільшення вживання фторхінолонів стійкість, особливо до старих фторхінолонів, розвивається серед видів Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. pneumoniae та Neisseria.
Фторхінолони більше не рекомендуються для лікування гонореї через збільшення стійкості у всьому світі.
Фармакокінетика
Пероральне всмоктування фторхінолонів зменшується при одночасному введенні полівалентних катіонів (алюмінію, магнію, кальцію, цинку та заліза). Після перорального та парентерального введення фторхінолони широко розподіляються у більшості позаклітинних та внутрішньоклітинних рідин і концентруються в передміхуровій залозі, легенях та жовчі.
Більшість фторхінолонів метаболізується в печінці та виводиться з сечею, досягаючи високих рівнів у сечі. Моксифлоксацин виводиться переважно з жовчю.
Побічні ефекти
Серйозні побічні ефекти фторхінолонів рідкісні. Основні неприємні явища, що супроводжують прийом фторхінолонів, можуть включати наступне:
- Побічні ефекти у верхній частині шлунково-кишкового тракту спостерігаються приблизно у 5% пацієнтів через пряме подразнення шлунково-кишкового тракту та вплив на центральну нервову систему (ЦНС);
- Побічні ефекти ЦНС (наприклад, легкий головний біль, сонливість, безсоння, запаморочення, зміна настрою) спостерігаються у <5%. Нестероїдні протизапальні препарати можуть посилити стимулюючу дію фторхінолонів на ЦНС. Судоми рідкісні, але фторхінолони не слід застосовувати пацієнтам із розладами ЦНС;
- Периферична нейропатія може виникнути незабаром після прийому препарату і може бути постійною. Якщо виникають такі симптоми, як, наприклад, біль, печіння, поколювання, оніміння, слабкість, зміна відчуттів, застосування фторхінолону слід припинити, щоб запобігти незворотному ушкодженню нервових закінчень;
- Тендинопатія, включаючи розрив ахіллового сухожилка, може виникнути навіть після короткочасного прийому фторхінолонів;
- Поява подовженого інтервалу QT потенційно може призвести до шлуночкових аритмій та раптової серцевої смерті;
- Застосування фторхінолонів було тісно пов’язане з діареєю, пов’язаною з Clostridioides (раніше Clostridium) difficile (псевдомембранозний коліт), особливо через гіпервірулентний риботип 02 difficile;
- Діарея, лейкопенія, анемія та світлочутливість нечасті. Висипання є рідкістю, якщо геміфлоксацин не застосовується протягом> 1 тижня і частіше розвивається у жінок віком до 40 років. Нефротоксичність зустрічається рідко.
