Карбапенеми, як і пеніциліни та цефалоспорини, відносяться до β-лактамних антибіотиків, але відрізняються від інших представників хімічною структурою.
Частота призначення карбапенемів зросла внаслідок підвищення стійкості до цефалоспоринів у ентеробактерій (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter та суміжних родів). Ця стійкість до цефалоспоринів значною мірою зумовлена поширенням β-лактамаз розширеного спектру (ESBL), які гідролізують цефалоспорини. Карбапенеми – єдині β-лактамні антибіотики з доведеною ефективністю при важких інфекціях, викликаних бактеріями, що продукують ESBL: більшість штамів Enterobacteriaceae з ESBL у Великобританії стійкі до комбінацій інгібіторів β-лактамази амоксициліну-клавуланату та піперациліну-тазобактаму.
Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами
Карбапенеми відіграють критично важливу роль у нашому антибіотичному арсеналі. З багатьох сотень різних β-лактамів, карбапенеми мають найширший спектр активності та найбільшу ефективність проти грампозитивних та грамнегативних бактерій. Як результат, їх часто використовують як «останню лінію» або «антибіотики останньої інстанції».
Кілька нещодавніх досліджень чітко показують, що стійкість до карбапенемів зростає у всьому світі. Незважаючи на цю загрозливу тенденцію, наше розуміння того, як найкраще використовувати ці агенти, переживає ренесанс, особливо стосовно їх ролі щодо пригнічення β-лактамази.
Історія відкриття
Наприкінці 1960-х років, коли були відкриті бактеріальні β-лактамази, які перешкоджали поширеному й ефективному застосуванню пеніцилінів, пошук інгібіторів β-лактамази розпочався всерйоз. До 1976 року були відкриті перші інгібітори β-лактамази; ці оліванові кислоти були природними продуктами, виробленими грампозитивною бактерією Streptomyces clavuligerus.
Оливанові кислоти мають “карбапенемовий каркас” і діють як β-лактами широкого спектру. Через хімічну нестабільність та погане проникнення в бактеріальну клітину оліванові кислоти далі не вивчались. Незабаром після цього було виявлено два чудових інгібітори β-лактамази: клавуланова кислота, виділена з мікроорганізму S. clavuligerus, перший клінічно доступний інгібітор β-лактамази, та тієнаміцин, отриманий від Streptomyces крупної рогатої худоби . Тієнаміцин був першим отриманим карбапенемом і, зрештою, слугував вихідним або модельним з’єднанням для всіх карбапенемів.
Як і інші β-лактами, тієнаміцин зв’язується з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP). З часом ентузіазм до цієї сполуки швидко зростав, оскільки тієнаміцин проявляв гальмівну мікробіологічну активність щодо грамнегативних бактерій, включаючи ізоляти синьогнійної палички, а також анаероби, такі як Bacteroides fragilis, і грампозитивні бактерії, такі як метицилін- або оксацилін- сприйнятливий золотистий стафілокок та стрептококи.
На жаль, з часом було виявлено, що тієнаміцин є нестійким у водному розчині, чутливим до гідролізу за рН вище 8,0) і дуже реактивним до нуклеофілів, таких як гідроксиламін, цистеїн і навіть власний первинний амін тієнаміцину. Хімічна нестабільність тієнаміцину стимулювала пошук аналогічних похідних із підвищеною стабільністю. Через триваючу еволюцію цефалоспоринорезистентних грамнегативних та грампозитивних збудників, сподівання, отримані з тієнаміцину, мали з часом ще більше значення.
Першим розробленим було похідне N-формимідоїлу, іміпенем. Іміпенем та близькоспоріднений йому карбапенем, паніпенем, були виявлені пізніше. Вони є більш стабільними похідними тієнаміцину та менш чутливими до лужного гідролізу у розчині. У 1985 році іміпенем (спочатку названий MK0787) став першим карбапенемом, доступним для лікування складних мікробних інфекцій. Іміпенем, як і його батьківська речовина тієнаміцин, продемонстрував високу спорідненість до PBP та стабільність щодо β-лактамаз .
Згодом були розроблені інші сполуки, що доступні в даний час, меропенем, біапенем, ертапенем і доріпенем, і було створено кілька нових карбапенемів. Основним прогресом стало додавання метильної групи до положення 1-β, адже було встановлено, що ця модифікація захищає від гідролізу DHP-I. Кілька карбапенемів були ідентифіковані з цією модифікацією протягом наступних 2 десятиліть; багато з них були схожі на наявні в даний час карбапенеми, маючи 1-β-метильний залишок та піролідинове кільце при С-2. Ці нові карбапенеми включали антисиньогнійні карбапенеми, антиметицилінорезистентні S. aureus (MRSA) карбапенеми (тобто катіонні та дитіокарбаматні карбапенеми), перорально доступні карбапенеми, тринем карбапенеми, подвійний хінолоніл-карбапенем та інші.
Механізм дії
Як клас β-лактамів, карбапенеми важко проникають шляхом дифузії через клітинні стінки бактерій. Вони потрапляють всередину клітин грамнегативних бактерій через білки зовнішньої мембрани (ОМП), також відомі як порини.
Після перетинання периплазматичного простору карбапенеми постійно ацилюють PBP. PBP – це ферменти (тобто трансгліколази, транспептидази та карбоксипептидази), які каталізують утворення пептидоглікану в клітинній стінці бактерій. Карбапенеми діють як інгібітори пептидазного домену PBP на основі механізму і можуть інгібувати зшивання пептидів, а також інші реакції пептидази. Ключовим фактором ефективності карбапенемів є їх здатність зв’язуватися з безліччю різних PBP.
Оскільки формування клітинної стінки – це динамічний «тривимірний процес», при якому утворення та автоліз відбуваються одночасно, при інгібуванні PBP аутоліз триває. Зрештою пептидоглікан слабшає, і клітина лопається через осмотичний тиск.
Мікробіологічна активність
Карбапенеми демонструють загальний ширший антимікробний спектр in vitro, ніж наявні комбінації пеніцилінів, цефалоспоринів та інгібіторів бета-лактамази. Загалом іміпенем, паніпенем та доріпенем є потужними засобами проти грампозитивних бактерій. Меропенем, біапенем, ертапенем та доріпенем трохи ефективніші проти грамнегативних організмів.
Важливими пам’ятати наступні особливості:
- Ертапенем має більш обмежений спектр, оскільки він не такий активний, як іміпенем або меропенем щодо P. aeruginosa;
- Меропенем не є таким потужним, як іміпенем або доріпенем проти Acinetobacter baumannii;
- Дорипенем має менші показники MIC, ніж іміпенем та меропенем, якщо говорити про дію на P. aeruginosa та A. baumannii. Крім того, доріпенем – це карбапенем, найменш сприйнятливий до гідролізу карбапенемазами; гідроліз доріпенему відбувається у 2–1 150 разів повільніше, ніж іміпенему;
- Унікальним у застосуванні меропенему є те, що в поєднанні з клавулановою кислотою він потужно діє на MDR Mycobacterium tuberculosis, бактерію, яка, як правило, не сприйнятлива до β-лактамів через хромосомно експресовану β-лактамазу. Ця здатність інгібувати або вбивати M. tuberculosis, ймовірно, буде властивістю інших карбапенемів у міру зростання досліджень у цій галузі.
Карбапенеми також можна поєднувати з іншими протимікробними препаратами для лікування серйозних інфекцій.
Карбапенеми: Фармакокінетика
Карбапенеми вводять парентерально шляхом внутрішньовенної інфузії. Карбапенеми добре і швидко проникають у всі тканинні середовища організму та інтерстиціальні рідини. Вони метаболізуються нирковою дигідропептидазою-1. Отже, іміпенем слід вводити одночасно з інгібітором дигідропептидази-1. Інші карбапенеми, меропенем, ертапенем та доріпенем, є більш стійкими до цього ферменту.
Карбапенеми в основному виводяться через нирки, саме тому необхідна корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю. Період напіввиведення більшості карбапенемів становить близько 1 години, за винятком ертапенему, з періодом напіввиведення 3,8 години, що дозволяє застосовувати його раз на добу.
Карбапенеми – це група антибіотиків із залежним від часу ефектом. Їх типовою фармацевтичною властивістю є обмежена стабільність розчину після розведення. Введення тривалої інфузії представляється зручною стратегією для досягнення більш високої ефективності. Фармакокінетичні параметри карбапенемів можуть змінюватися в індивідуальному порядку, особливо у важких хворих та тих, хто перебуває на замісній нирковій терапії. Тому індивідуалізація режимів дозування на основі знань про фармакокінетичні параметри окремих пацієнтів може бути корисною.
Покази до призначення
Карбапенеми активні проти:
- Haemophilus influenzae;
- Анаероби;
- Більшості ентеробактерій (включаючи ті, які продукують бета-лактамазу AmpC та бета-лактамазу розширеного спектру [ESBL], хоча Proteus mirabilis, як правило, має вищу мінімальну інгібуючу концентрацію іміпенему [MIC]), чутливих до метициліну стафілококів та стрептококів, включаючи Streptococcus pneumoniae (крім, можливо, штамів зі зниженою чутливістю до пеніциліну). Також більшість штамів Enterococcus faecalis та багато видів Pseudomonas aeruginosa, у тому числі стійкі до пеніцилінів та цефалоспоринів широкого спектру, сприйнятливі до іміпенему, меропенему та доріпенему, але стійкі до ертапенему. Однак меропенем та доріпенем менш активні щодо E. faecalis, ніж іміпенем. Карбапенеми діють синергічно з аміноглікозидами проти P. aeruginosa.
Іміпенем та меропенем проникають у ліквор при запаленні мозкових оболонок. Меропенем застосовується при грамнегативному бацилярному менінгіті.
Доріпенем має попередження, в якому зазначається, що при застосуванні для лікування пацієнтів з вентиляційною асоційованою бактеріальною пневмонією він має підвищений ризик смерті в порівнянні з іміпенемом. Крім того, показники клінічної відповіді були нижчими при доріпенемі. Дорипенем не схвалений для лікування пневмонії.
Побічні ефекти
- Судомні напади
Іміпенем не застосовується при менінгіті, оскільки він може спричинити судоми. Найчастіше напади трапляються у пацієнтів з порушеннями функції центральної нервової системи або нирковою недостатністю і яким вводять неадекватно високі дози.
Ризик виникнення судом дуже пов’язаний з неадекватною корекцією дози щодо функції нирок. При належній обережності напади трапляються менш ніж у 1% лікуваних пацієнтів. Однак одночасний прийом інших препаратів з нейротоксичними ліками (наприклад, теофіліном та циклоспорином), особливо якщо дозування їх перевищує норму, може збільшити ризик судом.
- Флебіт або біль у ділянці інфузії;
- Нудота, блювання, діарея;
- Транзиторне збільшення печінкових трансаміназ у крові;
- Тромбоцитоз, еозинофілія;
- Алергічна висипка, шкірний свербіж.
