Аміноглікозиди – це природні або напівсинтетичні антибіотики, що отримуються з актиноміцетів. Вони були одними з перших антибіотиків, які були введені для рутинного клінічного використання. Кілька прикладів схвалено для використання у людей.
Вони знайшли широке застосування в якості препаратів першої лінії в перші дні антимікробної хіміотерапії, але врешті-решт у 1980-ті роки їх замінили цефалоспоринами, карбапенемами та фторхінолонами. Аміноглікозиди мають синергічну дію з низкою інших антибактеріальних класів. В поєднанні з постійним збільшенням зростання кількості стійких до різних лікарських речовин бактерій та потенціалом поліпшити безпеку та ефективність класу за рахунок оптимізованих режимів дозування призвело до відновлення інтересу до цих швидкодіючих та швидко діючих бактерицидних антибактеріальних засобів.
Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами
Аміноглікозиди також здатні чинити постантибіотичний ефект таким чином, що їх бактерицидна дія продовжується, коли рівень їх у плазмі знижується нижче вимірюваних рівнів. Отже, аміноглікозиди мають більшу ефективність при застосуванні у вигляді однієї великої дози, ніж при застосуванні у вигляді кількох менших доз. Токсичність (на відміну від антибактеріальної ефективності) аміноглікозидів залежить як від критичної плазмової концентрації, так і від часу перевищення такого рівня. Час, що перевищує такий поріг, коротший при застосуванні однієї великої дози аміноглікозиду, ніж при застосуванні декількох менших доз. Ці концепції складають основу для протоколів дозування аміноглікозидів один раз на день, які можуть бути ефективнішими та менш токсичними, ніж традиційні режими дозування.
Історія
Цей клас був наріжним каменем антибактеріальної хіміотерапії з тих пір, як стрептоміцин був вперше виділений із Streptomyces griseus і введений у клінічне застосування в 1944 р. Кілька інших членів класу були впроваджені протягом тих років, включаючи неоміцин ( 1949, S. fradiae), канаміцин (1957, S. kanamyceticus), гентаміцин (1963, Micromonospora purpurea), нетилміцин (1967, отриманий із сизоміцину), тобраміцин (1967, S. tenebrarius) та амікацин (1972, отриманий з канаміцину).
Відхід від системного використання класу розпочався у 1980-х роках завдяки наявності цефалоспоринів, карбапенемів та фторхінолонів третього покоління, які, як вважали, є менш токсичними та / або забезпечують більш широке охоплення, ніж аміноглікозиди.
Однак підвищення стійкості до цих класів препаратів у поєднанні з більш широкими знаннями про основи стійкості до аміноглікозидів призвело до відновлення інтересу до застарілих аміноглікозидів та розвитку нових аміноглікозидів, таких як арбекацин та плазоміцин. Ці останні засоби були розроблені для подолання загальних механізмів резистентності до аміноглікозидів, тим самим підтримуючи потенцію проти мультирезистентних (MDR) патогенів.
Механізм
Основною хімічною структурою, необхідною як для дії, так і для спектру антимікробної активності аміноглікозидів, є структура одного або декількох аміноцукрів, приєднаних глікозидними зв’язками до двохосновного циклітолу. Аміноглікозиди, як правило, є бактерицидними. Їх ефективність у ряді випадків може бути значно посилена одночасним використанням β-лактамів та глікопептидів, що інгібують клітинну стінку.
Проходження цих високополярних молекул через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій є процесом самозахоплення, що включає в себе медикаментозне порушення мостів Mg2 + між сусідніми молекулами ліпополісахаридів. Проникнення через поринові канали малоймовірне через великий розмір аміноглікозидів. Подальший транспорт аміноглікозидів через цитоплазматичну (внутрішню) мембрану залежить від транспорту електронів і називається енергозалежною фазою I, блокується або гальмується двовалентними катіонами, гіперосмолярністю, низьким значенням рН та анаеробіозом. У цитозолі аміноглікозиди зв’язуються з субодиницею 30S рибосом, знову ж таки, за допомогою енергозалежного процесу (енергозалежна фаза II. Хоча це зв’язування не перешкоджає утворенню ініціаційного комплексу синтезу пептидів (зв’язування мРНК, fMetRNA та асоціація субодиниці 50S), воно порушує подовження ланцюга, погіршуючи процес сплайсингу.
Нуклеотиди, відповідальні за зв’язування аміноглікозидів, утворюють асиметричну внутрішню петлю, спричинену неканонічними парами основ. Ці ключові структурні особливості також знайдені в місці зв’язування з вірусом імунодефіциту людини типу 1. Проте аміноглікозиди навряд чи стануть препаратами проти ВІЛ через їх недостатню специфічність.
Спектр дії
Активність аміноглікозидів в основному спрямована на грамнегативні палички та мікобактерії. Спектр включає грамнегативні кишкові палички та деякі інші грамнегативні палички (наприклад, P. aeruginosa та Proteus). Однак існують деякі відмінності між аміноглікозидами щодо їх ефективності щодо конкретних мікроорганізмів. Гентаміцин є найбільш часто використовуваним аміноглікозидом, часто діючи синергічно з ампіциліном, пеніциліном G, цефтріаксоном, ванкоміцином та рифампіцином. Деякі оригінальні показання до аміноглікозидів витіснили безпечніші β-лактами розширеного спектру та фторхінолони.
Аміноглікозиди активні проти різних грампозитивних та грамнегативних організмів. Аміноглікозиди особливо потужні проти представників сімейства Enterobacteriaceae, включаючи кишкову паличку, Klebsiella pneumoniae та K. oxytoca, Enterobacter cloacae та E. aerogenes, Providencia spp., Proteus spp., Morganella spp. та Serratia spp.
Крім того, аміноглікозиди активні проти Yersinia pestis та Francisella tularensis, збудників чуми та туляремії відповідно. Цей клас також має хорошу активність проти золотистого стафілокока, включаючи метицилінорезистентні та проміжні та стійкі до ванкоміцину ізоляти, P. aeruginosa та меншою мірою Acinetobacter baumannii. Багато Mycobacterium spp. також сприйнятливі до аміноглікозидів, включаючи Mycobacterium tuberculosis, M. fortuitum, M. chelonae та M. avium.
Активність широкого спектру аміноглікозидів посилюється in vitro завдяки синергії з іншими класами протимікробних препаратів. Це явище, при якому сукупний ефект двох антимікробних засобів перевищує суму їхніх індивідуальних ефектів. Особливо добре характеризується між аміноглікозидами та активними речовинами клітинної стінки, такими як β-лактами. Синергія in vitro між аміноглікозидами та β-лактамами спостерігалась як у грамнегативних, так і в позитивних організмах, включаючи ізоляти дикого типу та MDR. Ці спостереження in vitro допомогли стимулювати використання комбінованої терапії, що містить аміноглікозиди, для лікування ряду типів інфекцій.
Фармакокінетика
Аміноглікозиди – це структурно споріднені аміноцукри, прикріплені глікозидними зв’язками. Вони є полярними сполуками, які не всмоктуються після перорального прийому, і їх слід вводити внутрішньом’язово або внутрішньовенно для системного ефекту.
Аміноглікозиди мають обмежене проникнення в тканини і не проникають легко через гематоенцефалічний бар’єр. Клубочкова фільтрація є основним способом виведення, і на рівні цих препаратів у плазмі крові сильно впливає зміна функції нирок. Виведення аміноглікозидів прямо пропорційне кліренсу креатиніну. При нормальній функції нирок період напіввиведення аміноглікозидів становить 2-3 год. Необхідно регулювати дозування при нирковій недостатності, щоб запобігти накопиченню токсичних речовин.
Моніторинг рівня аміноглікозидів у плазмі крові є важливим для безпечного та ефективного підбору та коригування дози. Для традиційних режимів дозування (2 або 3 рази на день) пікові рівні в сироватці крові вимірюються через 30–60 хв після введення та мінімальні рівні безпосередньо перед наступною дозою. При дозуванні один раз на день пікові рівні менш важливі, оскільки вони, природно, будуть високими.
Аміноглікозиди: Покази до застосування
Спектр активності, швидка бактерицидна активність та сприятливі хімічні та фармакокінетичні властивості аміноглікозидів роблять їх клінічно корисним класом препаратів. Аміноглікозиди використовуються як окремі засоби, так і в поєднанні з іншими антибіотиками як в емпіричній, так і в остаточній терапії для широкого спектру показань.
У пацієнтів з серйозними інфекціями, спричиненими грамнегативними збудниками, отримання комбінованої емпіричної терапії, що містить принаймні один антимікробний засіб, до якого патоген сприйнятливий, призводить до зниження смертності та поліпшення результатів. Аміноглікозиди часто поєднують з β-лактамами для емпіричного лікування важкого сепсису та деяких внутрішньолікарняних інфекцій у пацієнтів з високим ризиком смертності або коли є занепокоєння, що збудник може бути стійким до засобів, що частіше використовуються.
Останнім часом аміноглікозиди дедалі частіше стають важливими компонентами терапії для пацієнтів, інфікованих мультирезистентними мікроорганізмами, такими як стійкі до карбапенему ентеробактерії. В даний час новий аміноглікозид плазоміцин зараз перебуває на стадії дослідження 3 для лікування серйозних інфекцій, спричинених ними.
Аміноглікозиди також є важливим компонентом комбінованої терапії мультирезистентного туберкульозу та деяких нетуберкульозних мікобактеріальних інфекцій. Сучасні рекомендації щодо лікування МРТБ рекомендують включати один із таких засобів під час інтенсивної фази терапії: амікацин, канаміцин, стрептоміцин або капреоміцин – циклічний пептидний антибіотик, який часто розглядається як аміноглікозид через механізм дії. Кожен із цих засобів має потужну бактерицидну активність проти M. tuberculosis. Вибір засобу залежить від попереднього ін’єкційного застосування (якщо таке є) та ймовірності стійкості.
Аміноглікозиди залишаються найкращою терапією деяких зоонозних інфекцій, таких як чума та туляремія. Незважаючи на те, що стрептоміцин традиційно є агентом вибору для цих типів інфекцій, гентаміцин зараз широко використовується через більшу доступність цього агента.
Показано, що інгаляційна терапія тобраміцином у хворих на муковісцидоз з хронічною легеневою інфекцією, спричиненою P. aeruginosa, покращує дихальну функцію, зменшує кількість госпіталізацій, зменшує системне застосування антибіотиків та сприяє значному збільшенню виживаності пацієнтів
Додаткові дані
В даний час інгаляційні аміноглікозиди, окремо або як частина комбінованої терапії, перебувають на стадії оцінки в якості допоміжних засобів для лікування додаткових типів респіраторних інфекцій, включаючи хронічні інфекції легенів, пов’язані з бронхоектатичними захворюваннями та рефрактерними інфекціями легенів. Також для профілактики та / або лікування інфекцій, пов’язаних з ШВЛ, трахеобронхіту та пневмонії (асоційованої з ШВЛ).
Через низьку оральну біодоступність аміноглікозиди є ключовим елементом режимів деколонізації / знезараження ротоглотки або кишечника. Метою цих режимів знезараження є викорінення потенційних збудників хвороб із ротоглотки та травного тракту пацієнтів із ризиком внутрішньолікарняних або післяопераційних інфекцій. Селективна дигестивна дезактивація (SDD) складається з введення в ротоглотку та шлунок невсмоктуваних антибіотиків, що не мають анаеробної активності (часто поліміксину, аміноглікозиду та амфотерицину), а також короткий курс системної антибіотикотерапії. Селективна дезінфекція ротоглотки (SOD) передбачає застосування невсмоктуваних антибіотиків лише у ротоглотці.
Побічні ефекти
Більшість небажаних ефектів аміноглікозидів є дозозалежними, а багато з них є оборотними; вони найтісніше пов’язані з високими концентраціями препарату або загальною експозицією препарату.
1) Ототоксичність
Ототоксичність може призвести як до вестибулярної, так і до слухової дисфункції. Тривале лікування або висока концентрація ліків у плазмі крові призводять до накопичення аміноглікозидів у внутрішньому вусі. Це в свою чергу призводить до порушень рівноваги або глухоти, які часто є незворотними.
Мутації людського гена, що кодує мітохондріальну рибосомну РНК 12S, схильні до ототоксичності. Фактори ризику також є літній вік, наявні проблеми зі слухом, ниркова недостатність та використання петльових діуретиків. Нетилміцин викликає меншу ототоксичність, ніж інші аміноглікозиди.
2) Нефротоксичність
Пошкодження нирок відбувається через затримку аміноглікозидів у проксимальних канальцевих клітинах нирки. Зазвичай воно є оборотним і спочатку проявляється дефектом концентраційної здатності нирок, з легкою протеїнурією, що супроводжується зменшенням швидкості клубочкової фільтрації.
Фактори ризику аміноглікозидної нефротоксичності включають тип аміноглікозиду, високі пікові рівні в сироватці крові, сукупну дозу, тривалість та частоту прийому. Також такі фактори, як вік, раніше існуюча ниркова дисфункція, гіпоальбумінемія, порушення функції печінки, зниження ниркової перфузії та одночасне вживання нефротоксичних препаратів.
Клінічні прояви індукованого аміноглікозидами гострого канальцевого некрозу спостерігаються протягом тижня після початку лікування аміноглікозидами. Індукована аміноглікозидами гостра ниркова недостатність, як правило, є неолігурійною і може бути пов’язана зі зниженням концентраційної здатності сечі та втратою магнію в сечі. Як правило, є оборотною після відміни препарату, однак може знадобитися підтримуюча ниркова замісна терапія. Якщо потрібно і застосовується консолідоване дозування аміноглікозидів, функцію нирок слід оцінювати щодня, щоб відстежувати зміни функції нирок.
3) Гостра нервово-м’язова блокада
У пацієнта може виникнути гостра нервово-м’язова блокада, як правило, якщо аміноглікозид застосовується разом із анестезуючими препаратами, так як аміноглікозиди можуть посилювати дію інших нервово-м’язових блокуючих препаратів. Ця дія є результатом інгібування попереднього вивільнення ацетилхоліну, а також зниження постсинаптичної чутливості. Блокада є зворотною і знімається за допомогою внутрішньовенного введення солей Ca2 +.
