Туберкульоз продовжує залишатися важливою причиною смертності та захворюваності у всьому світі. За приблизними оцінками близько 2 мільярдів осіб заражені мікобактеріями туберкульозу, і щорічно реєструється приблизно 10 мільйонів нових випадків клінічного туберкульозу та 1,5 мільйона смертей.
Туберкульоз можна лікувати, приймаючи кілька препаратів протягом 6 – 9 місяців. В даний час існує 10 препаратів, затверджених Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для лікування туберкульозу. Із затверджених препаратів першими лініями протитуберкульозних препаратів, які становлять ядро схем лікування, є:
- ізоніазид (INH)
- рифампін (RIF)
- етамбутол (ЕМВ)
- піразинамід (PZA).
Резистентний до ліків туберкульоз (РТБ) викликається туберкульозними бактеріями, стійкими до принаймні одного протитуберкульозного препарату першої лінії. Мультирезистентний туберкульоз (МРТБ) стійкий до більш ніж одного протитуберкульозного препарату та до ізоніазиду (INH) та рифампініну (RIF).
Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами
Широко стійкий до лікарських засобів ТБ (XDR TB) – це рідкісний тип МРТБ, стійкий до ізоніазиду та рифампініну, а також до будь-якого фторхінолону та принаймні одного з трьох ін’єкційних препаратів другої лінії (тобто амікацину, канаміцину або капреоміцину).
Існує три варіанти режиму початкового лікування туберкульозу у дітей та дорослих:
- Варіант 1: Щоденно ізоніазид, рифампін та піразинамід протягом 8 тижнів, а потім 16 тижнів ізоніазиду та рифампініну щодня або 2-3 рази на тиждень.
Етамбутол або стрептоміцин слід додавати до початкового режиму, поки не буде продемонстрована чутливість до ізоніазиду та рифампіпіну. Додавання четвертого препарату є необов’язковим, якщо відносна поширеність ізоніазидорезистентних ізолятів Mycobacterium tuberculosis у популяції менше або дорівнює чотирьом відсоткам. - Варіант 2: Щоденний прийом ізоніазиду, рифампіну, піразинаміду та стрептоміцину або етамбутолу протягом 2 тижнів з подальшим введенням тих самих препаратів двічі на тиждень протягом 6 тижнів, згодом двічі на тиждень ізоніазиду та рифампініну протягом 16 тижнів.
- Варіант 3: Три рази на тиждень приймати ізоніазид, рифампінін, піразинамід та етамбутол або стрептоміцин протягом 6 місяців.
Розглянемо детальніше препарати першої лінії лікування туберкульозу.
1. Ізоніазид
Фармакодинаміка
Ізоніазид – це бактерицидний засіб, активний проти організмів роду Mycobacterium, зокрема M. tuberculosis, M. bovis та M. kansasii. Це високоспецифічний засіб, неефективний проти інших мікроорганізмів. Ізоніазид є бактерицидним, коли мікобактерії швидко ростуть, і бактеріостатичним, коли вони ростуть повільно.
Механізм дії
Ізоніазид є проліками і повинен активуватися бактеріальною каталазою. Зокрема, активація пов’язана із відновленням мікобактеріального заліза KatG каталази-пероксидази гідразином та реакцією з киснем, що призводить до утворення ферментного комплексу з киснем.
Після активації ізоніазид пригнічує синтез міколових кислот, важливих компонентів клітинної стінки бактерій. У терапевтичних дозах ізоніазид є бактеріцидним проти активно зростаючих внутрішньоклітинних та позаклітинних організмів мікобактерій туберкульозу. Зокрема, ізоніазид інгібує InhA, еноїлредуктазу від Mycobacterium tuberculosis, утворюючи ковалентний аддукт з кофактором NAD. Саме аддукт INH-NAD діє як повільний, щільно зв’язуючий конкурентний інгібітор InhA.
Показана також пряма роль деяких реакційноздатних сполук, отриманих із ізоніазиду, таких як оксид азоту, у пригніченні мікобактеріальних метаболічних ферментів. Поєднані ефекти цієї діяльності – пригнічення синтезу ліпідів клітинної стінки, виснаження пулів нуклеїнових кислот та депресія метаболізму – обумовлюють ефективність та селективність препарату.
Метаболізм препарату
Переважно відбувається у печінці. Ізоніазид ацетилюється N-ацетил трансферазою до N-ацетилізоніазиду; потім він біотрансформується до ізонікотинової кислоти та моноацетилгідразину. Моноацетилгідразин пов’язаний з гепатотоксичністю шляхом утворення реактивного проміжного метаболіту при N-гідроксилюванні змішаною системою оксидази цитохрому P450. Швидкість ацетилювання визначається генетично. Повільні ацетилятори характеризуються відносною відсутністю печінкової N-ацетилтрансферази. Протягом 24 годин від 50 до 70% від введеної кількості препарату виводиться нирками.
Дозування
Дорослі
5 мг / кг до 300 мг щодня в одній дозі; або 15 мг / кг до 900 мг / день, два або три рази на тиждень
Діти
Від 10 до 15 мг / кг до 300 мг щодня в одній дозі; або від 20 до 40 мг / кг до 900 мг / день, два або три рази на тиждень
Побічні ефекти
Нейротоксичність
Периферична нейропатія – найпоширеніший токсичний ефект. Він дозозалежний і найчастіше виникає в осіб із недостатнім харчуванням та схильних до невриту (наприклад, у хворих із алкоголізмом та цукровим діабетом), і зазвичай йому передують парестезії стоп і кистей. Захворюваність вища у “повільних ацетиляторів”.
Іншими нейротоксичними ефектами, які рідко зустрічаються при звичайних дозах, є судоми, токсична енцефалопатія, неврит і атрофія зорового нерва, порушення пам’яті та токсичний психоз.
Гепатотоксичність
Підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові, білірубінемія, білірубінурія, жовтяниця та інколи важкий, а іноді і летальний гепатит. Загальними продромальними симптомами гепатиту є анорексія, нудота, блювота, втома, нездужання та слабкість. Помірна дисфункція печінки, що підтверджується незначним та тимчасовим підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові, спостерігається у 10-20 відсотків пацієнтів, які приймають ізоніазид. Ця аномалія, як правило, з’являється в перші 1-3 місяці лікування, але може виникнути в будь-який час терапії.
У більшості випадків рівень ферментів нормалізується, і, як правило, немає необхідності припиняти прийом ліків у період м’якого підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові. Іноді трапляється прогресуюче пошкодження печінки з супутніми симптомами. Якщо значення печінкових ферментів перевищує в три-п’ять разів верхню межу норми, слід настійно розглянути можливість припинення прийому ізоніазиду. Частота прогресуючого ураження печінки зростає з віком: воно рідко зустрічається у осіб до 20 років, але трапляється у приблизно 2,3 відсотка осіб старше 50 років.
Шлунково-кишкові реакції
Нудота, блювота, епігастральний дистрес та панкреатит.
Гематологічні реакції
Агранулоцитоз; гемолітична, сидеробластична або апластична анемія, тромбоцитопенія; та еозинофілія.
Системна гіперреактивність
Лихоманка, шкірні висипання (морбіліформні, макулопапульозні, пурпурові або ексфоліативні), лімфаденопатія, васкуліт, токсичний епідермальний некроліз та препарат-індукована реакція із синдромом еозинофілії (DRESS).
Метаболічні та ендокринні реакції
Дефіцит піридоксину, пелагра, гіперглікемія, метаболічний ацидоз та гінекомастія.
Аутоімунні реакції
Ревматичний синдром та системний червоний вовчак.
2. Рифампін
Фармакодинаміка
Рифампін – це антибіотик, який пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу у сприйнятливих клітинах. Зокрема, він взаємодіє з бактеріальною РНК-полімеразою, але не пригнічує цей фермент у ссавців.
Він бактерицидний і має дуже широкий спектр дії проти більшості грампозитивних та грамнегативних організмів (включаючи синьогнійну паличку) та, зокрема, мікобактерію туберкульозу. Через швидку появу стійких бактерій використання обмежується лікуванням мікобактеріальних інфекцій та кількома іншими показаннями.
Механізм дії
Рифампін діє шляхом інгібування ДНК-залежної РНК-полімерази, що призводить до пригнічення синтезу РНК і загибелі клітин.
Метаболізм
Після перорального прийому натщесерце абсорбція рифампіцину (рифампіпіну) є швидкою і практично повною. При застосуванні однієї дози 600 мг пікова концентрація у сироватці крові порядку 10 мікрограм / мл зазвичай спостерігається через 2 години після прийому. Період напіввиведення рифампіцину для такої дози становить близько 2,5 годин.
Збільшення дози антибіотика призводить до більш ніж пропорційного збільшення концентрації в сироватці крові. При багаторазовому застосуванні і, швидше за все, як результат самоіндукованого (аутоіндукційного) метаболізму, швидкість елімінації рифампіцину з крові зростає на ранній фазі лікування з подальшим скорочення періоду напіввиведення. Приблизно 80% рифампіцину транспортується в крові, зв’язуючись з білками плазми, головним чином альбуміном.
Рифампіцин добре розподіляється, хоча і в різній мірі, в різних тканинах людського тіла. Рифампіцин майже однаково виводиться з жовчю та сечею. При введенні рифампіцину новонародженим немовлятам та дітям рівень його у крові, як правило, нижчий, ніж у дорослих при тих же рівнях дози. У пацієнтів із порушеннями функції печінки та нирок виведення антибіотика з відділу крові відбувається повільніше, ніж у звичайних пацієнтів.
Дозування
Дорослі
10 мг / кг при одноразовому щоденному введенні, не більше 600 мг / день, перорально або внутрішньовенно
Діти
10-20 мг / кг, не більше 600 мг / день, перорально або внутрішньовенно
Рекомендується застосовувати пероральний рифампін один раз на день, за 1 годину до або через 2 години після їжі, запиваючи повною склянкою води.
Побічні ефекти
Шлунково-кишкові
У деяких пацієнтів відзначалася печія, епігастральний дистрес, анорексія, нудота, блювота, жовтяниця, метеоризм, судоми та діарея. Хоча in vitro було показано, що Clostridium difficile чутливий до рифампіну, повідомлялося про псевдомембранозний коліт із застосуванням рифампіпіну (та інших антибіотиків широкого спектру дії), тому важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких діарея розвивається разом із застосуванням антибіотиків. Можлива зміна кольору зубів (яка може бути постійною).
Печінкові
Існують повідомлення про гепатотоксичність препарату, включаючи тимчасові порушення функції печінки (наприклад, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, лужної фосфатази, сироваткових трансаміназ, гамма-глутамілтрансферази), гепатит, холестаз.
Гематологічні
Тромбоцитопенія виникала переважно при застосуванні інтермітуючої терапії високими дозами, але також спостерігалася після відновлення перерваного лікування. Вона рідко трапляється під час добре контрольованої щоденної терапії. Цей ефект є оборотним, якщо припинити прийом препарату, як тільки з’являється пурпура. Повідомлялося про крововилив у мозок та летальні випадки, коли прийом рифампіну продовжували або відновлювали після появи пурпури.
Спостерігались рідкісні повідомлення про розповсюджене внутрішньосудинне згортання крові.
Спостерігались лейкопенія, гемолітична анемія, знижений гемоглобін, кровотечі та розлади згортання крові. Про агранулоцитоз повідомлялося дуже рідко.
Центральна нервова система
Спостерігались головний біль, лихоманка, сонливість, втома, атаксія, запаморочення, нездатність зосередитися, психічна розгубленість, зміни поведінки, м’язова слабкість, болі в кінцівках та загальне оніміння. Рідко повідомлялося про психози. Також спостерігались рідкісні повідомлення про міопатію.
Ендокринні
Є повідомлення про порушення менструального циклу та рідкісні повідомлення про недостатність надниркових залоз у пацієнтів із порушеною функцією надниркових залоз.
Ниркові
Повідомлялося про підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові. Рідко відзначаються гемоліз, гемоглобінурія, гематурія, інтерстиціальний нефрит, гострий канальцевий некроз, ниркова недостатність та гостра ниркова недостатність. Загалом вони вважаються реакціями гіперчутливості. Зазвичай вони виникають під час періодичної терапії або коли лікування відновлюється після навмисного або випадкового переривання режиму добового прийому, і є оборотними при припиненні прийому рифампіпіну та призначенні відповідної терапії.
Дерматологічні
Шкірні реакції є легкими і, як правило, вони складаються з припливів і свербежу з висипом або без нього. Більш серйозні шкірні реакції, які можуть бути обумовлені гіперчутливістю, трапляються, але є рідкістю.
Реакції гіперчутливості
Свербіж, кропив’янка, висип, пемфігоїдна реакція, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, синдром реакції на еозинофілію та системні симптоми, а також кон’юнктивіт.
3. Етамбутол
Механізм дії
Етамбутол – це пероральний хіміотерапевтичний засіб, який особливо ефективний проти активно зростаючих мікроорганізмів роду Mycobacterium, включаючи M. tuberculosis. Етамбутол пригнічує синтез РНК і зменшує реплікацію туберкульозних паличок. Майже всі штами M. tuberculosis і M. kansasii, а також ряд штамів MAC чутливі до етамбутолу.
Етамбутол пригнічує арабінозилтрансферази, які беруть участь у біосинтезі клітинної стінки. Інгібуючи цей фермент, пригнічується вироблення комплексу клітинної стінки бактерій. Це призводить до збільшення проникності клітинної стінки.
Метаболізм
Приблизно від 75% до 80% перорально введеної дози етамбутолу всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Зв’язування з білками близько 20-30%.
Препарат метаболізується в печінці. До 15% введеного препарату метаболізується до неактивних метаболітів. Основним шляхом метаболізму є початкове окислення спирту до альдегідного проміжного продукту з подальшим перетворенням у дикарбонову кислоту.
Протягом 24-годин після перорального прийому етамбутолу гідрохлориду приблизно 50% початкової дози виводиться у незміненому вигляді із сечею, тоді як додаткові 8 – 15 % з’являються у формі метаболітів. Від 20 до 22 % початкової дози виводиться з калом у незміненому вигляді.
У пацієнтів з нормальною функцією нирок період напіввиведення від 3 до 4 годин. У пацієнтів з порушеннями функції нирок – до 8 годин.
Дозування
Початкове лікування: Пацієнтам, які не отримували попередньої протитуберкульозної терапії, рекомендовано призначати препарат у дозі 15 мг / кг ваги одноразово перорально один раз на 24 години. У пізніших дослідженнях ізоніазид вводили одночасно в одній добовій пероральній дозі.
Повторне лікування: Пацієнтам, які отримували попередню протитуберкульозну терапію, рекомендований етамбутол у дозі 25 мг / кг ваги у вигляді одноразової пероральної дози один раз на 24 години. Одночасно вводять принаймні ще один протитуберкульозний препарат, до якого мікроорганізми продемонстрували чутливість за допомогою відповідних тестів in vitro.
Після 60 днів прийому препарату слід зменшити дозу до 15 мг / кг. У період, коли пацієнт отримує добову дозу 25 мг / кг, рекомендуються щомісячні огляди окуліста.
Побічні ефекти
Нервова система
Етамбутол може спричинити зниження гостроти зору, включаючи незворотну сліпоту, яка, як видається, обумовлена невритом зорового нерва. Оптична нейропатія, включаючи неврит зорового нерва або ретробульбарний неврит може характеризуватися однією або кількома з наступних подій: зниження гостроти зору, скотома, дальтонізм та / або вада зору.
Зміна гостроти зору може бути односторонньою або двосторонньою. Тестування гостроти зору слід проводити перед початком терапії етамбутолом та періодично під час введення препарату, за винятком того, що це слід робити щомісяця, коли пацієнт отримує дозування більше 15 мг на кілограм на день.
Відновлення гостроти зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів або місяців після припинення прийому препарату.
Алергічні реакції
Включають гіперчутливість, анафілактичну / анафілактоїдну реакцію, дерматит, мультиформну еритему, свербіж та біль у суглобах.
Шлунково-кишковий тракт
Анорексія, нудота, блювота, біль у животі.
Інші реакції
Лихоманка, нездужання, головний біль та запаморочення; психічна розгубленість, дезорієнтація та можливі галюцинації; тромбоцитопенія, лейкопенія та нейтропенія. Повідомлялося про оніміння і поколювання кінцівок через периферичний неврит.
Синдром гіперчутливості, що складається з шкірної реакції (наприклад, висипу або ексфоліативного дерматиту), еозинофілії та одного або декількох із наступних факторів: гепатит, пневмоніт, нефрит, міокардит, перикардит. Можуть бути присутніми лихоманка та лімфаденопатія.
4. Піразинамід
Механізм дії
Висловлюється припущення, що накопичення піразинової кислоти порушує мембранний потенціал і перешкоджає виробленню енергії, необхідної для виживання M. tuberculosis в кислому місці зараження.
Це високоспецифічний засіб і активний лише проти мікобактерій туберкульозу. In vitro та in vivo препарат активний лише при слабокислому рН. Піразинамід активується до піразинової кислоти в бацилах, де вона перешкоджає синтезу жирних кислот FAS I. Це перешкоджає здатності бактерій синтезувати нові жирні кислоти, необхідні для росту та реплікації і може пояснити здатність препарату знищувати сплячі мікобактерії.
Метаболізм
Швидко та добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Зв’язування з білками плазми ~ 10%. Метаболізм відбувається у печінці: піразинамід перетворюється на 5-ОН-піразинамід.
Приблизно 70% від кількості препарату, прийнятого перорально, виводиться із сечею, головним чином шляхом клубочкової фільтрації протягом 24 годин. В осіб без порушення функції нирок період напіввиведення складає близько 9-10 годин. За умови ниркової недостатності або будь-якої іншої причини порушення роботи видільної системи період напіввиведення піразинаміду подовжується.
Дозування
Піразинамід призначають перорально, від 15 до 30 мг / кг один раз на день. В якості альтернативи був розроблений режим дозування двічі на тиждень (від 50 до 75 мг / кг двічі на) для сприяння дотриманню пацієнтом режиму амбулаторного лікування. У дослідженнях, що оцінювали режим лікування двічі на тиждень, застосовували дози піразинаміду, що перевищували 3 г, двічі на тиждень. Це перевищує рекомендовану максимальну дозу 3 г / добу. Однак про збільшення випадків побічних реакцій не повідомлялося.
Побічні ефекти
Шлунково-кишковий тракт
Головним побічним ефектом є гепатотоксичність, яка залежить від дози і може проявлятися в будь-який час під час терапії. Повідомлялося також про порушення, що включають нудоту, блювоту та анорексію.
Гематологічні та лімфатичні
Тромбоцитопенія та сидеробластична анемія з гіперплазією еритроїдів, вакуолізація еритроцитів та підвищена концентрація заліза у сироватці крові рідко трапляються з цим препаратом. Також рідко повідомлялося про несприятливий вплив на механізми згортання крові.
Інше
Повідомлялося про легку артралгію та міалгію; реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку та свербіж. Лихоманка, світлочутливість, порфірія, дизурія та інтерстиціальний нефрит трапляються рідко.
