Глікопептиди

Глікопептиди

Глікопептиди – це глікозильовані нерибосомні пептиди, що продукуються різноманітною групою грунтових актиноміцетів.  Вони націлені на грампозитивні бактерії шляхом зв’язування з ацил-d-аланіл-d-аланіновим (d-Ala-d-Ala) кінцем зростаючого пептидоглікану на зовнішній поверхні цитоплазматичної мембрани. 

Глікопептид-стійкі організми уникають такої долі, замінюючи кінець d-Ala-d-Ala на d-аланіл-d-лактат (d-Ala-d-Lac) або d-аланіл-d-серин (d-Ala-d  -Ser), таким чином помітно знижуючи спорідненість до антибіотика до клітинної мішені.  Стійкість проявилася у ентерококів та стафілококів переважно через експресію генів, що кодують білки, які перепрограмують біосинтез клітинної стінки і, таким чином, ухиляються від дії антибіотика.  Ці механізми стійкості скоріш за все були вибрані з продукуючих глікопептид актиноміцетів, які використовують їх, щоб уникнути самознищення під час виробництва антибіотиків.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Глікопептиди вважаються антибіотиками останньої інстанції для лікування загрозливих для життя інфекцій, спричинених відповідними грампозитивними патогенами людини, такими як золотистий стафілокок, Enterococcus spp.  і Clostridium difficile.

Історія

Ванкоміцин (від кореневого слова “vanquish”) – найстаріший глікопептидний антибіотик, що все ще перебуває у клінічному застосуванні, і був внесений до типового списку Світової організації охорони здоров’я основних лікарських засобів. ВІн був виділений в 1953 р. ііз штаму Amycolatopsis orientalis, виявленого у зразку ґрунту і вперше клінічно застосований у 1955 р. за дозволом Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) для лікування  стійких до пеніциліну стафілококи (McCormick et al. 1956).  Назва класу глікопептидів походить від приєднаного залишку цукру до гептапептидної структури ванкоміцину, відмітною ознакою якої є центральне багатокомпонентне ядро, що включає полярну незаряджену амінокислоту аспарагін та аміно-кінцевий N-метиллейцин.  Інші позиції амінокислот змінюються у різних видів, що диференціює багато інших глікопептидів природного походження.  Також загальним серед цих агентів є кінцевий ванкозаміновий фрагмент дисахаридного заступника.

Ще один природний глікопептид, тейкопланін, був виділений через 30 років із Actinoplanes teichomyceticus і має гідрофобну групу, яка помітно відрізняє його властивості від ванкоміцину.  Через цю різницю тейкопланін назвали ліпоглікопептидом.  Подальші досягнення в галузі лікарської та органічної хімії дали нові напівсинтетичні ліпоглікопептидні похідні тейкопланіну, ванкоміцину та споріднених сполук, які демонструють покращену активність проти метицилін-стійкого золотистого стафілокока (MRSA) та є бактерицидними для ентерококів.  Зокрема, модифікації N-алкілу аміноцукрів та зміна кінцевого карбоксилу шляхом дериватизації амідів покращують антимікробну активність цих агентів, не зменшуючи безпосередньо зв’язування ліпідів II.

Глікопептиди: основні представники

Ванкоміцин є основним представником класу, демонструючи як клінічне довголіття, так і переважну роль у терапії метицилін-стійкого золотистого стафілокока та чутливих Enterococcus spp. 

До найважливіших представників цього класу належать ванкоміцин та ліпоглікопептид тейкопланін, а також напівсинтетичні похідні ліпоглікопептидів телаванцин, далбаванцин та орітаванцин.  Їхня дія спрямована на запобігання зшиванню шару пептидоглікану клітинної стінки шляхом зв’язування зі стехіометрично обмеженим d-аланіл-d-аланіновим кінцем мономеру ліпіду II.  Хоча субстрат ліпіду II широко виражений у більшості видів бактерій, антибактеріальний спектр цього класу обмежений грампозитивними збудниками.  Фізіохімічні властивості глікопептидної структури виключають транзит через зовнішню мембрану у грамнегативних видів, перешкоджаючи таким чином доступу до ліпідної мішені II.

Нові похідні ліпоглікопептидів (телаванцин, далбаванцин та орітаванцин) були розроблені цілеспрямовано для підвищення антибактеріальної активності, в деяких випадках за допомогою вторинних механізмів дії.  Стійкість до глікопептидів виникла із затримкою і виникає через спектр елементів, асоційованих з хромосомами та плазмідами, які призводять до структурних змін субстратів попередників клітинної стінки бактерій.

Механізм дії

Глікопептидні антибіотики пригнічують синтез пептидоглікану в клітинних стінках мікроорганізмів.  Ванкоміцин зв’язується з d-Ala-d-Ala C-кінцем попередників пептидоглікану, тим самим блокуючи їх додавання до зростаючого пептидогліканового ланцюга та запобігаючи подальшим етапам трансглікозилювання та транспептидації біосинтезу клітинної стінки.

 Оскільки ванкоміцин повинен проникати через пептидоглікан, щоб досягти його мішені, а багато клітинних залишків d-Ala-d-Ala присутні в клітинній стінці, ванкоміцин є відносно неефективним препаратом при отриманні високих концентрацій навколо його справжніх мішеней, оскільки молекули ліків також зв’язуються фальшивими  мішені в пептидоглікані. Це явище сприяє повільній бактерицидній активності.

 Ідентифікованими на сьогоднішній день механізмами стійкості до ванкоміцину є модифікація мішені, видалення сприйнятливої ​​мішені та зниження проникності внаслідок змін клітинної стінки.

Ванкоміцин також спричиняє ремоделювання пептидоглікану, або «автоліз».  Важливість цього антагонізму може пояснити недостатню бактерицидну активність щодо чутливих інакше ентерококів, оскільки ці види мають низьку автолітичну здатність.  Майже напевно, баланс ефектів на синтез пептидоглікану (анаболізм) та ремоделювання (автоліз, катаболізм) є критично важливим для антибактеріального успіху інгібіторів клітинної стінки, таких як глікопептиди.  Цей механізм також, ймовірно, опосередковує незалежну від концентрації бактерицидну природу ванкоміцину проти стафілококів;  насправді, з деякими синтетичними, ковалентно зв’язаними аналогами димеру ванкоміцину, дія бактерій більшими концентраціями антибіотиків призводить до меншої бактерицидної дії.

Глікопептиди: спектр дії

Антибактеріальний спектр глікопептидів обмежений грампозитивними організмами, оскільки молекула занадто об’ємна, щоб перетинати зовнішню мембрану грамнегативних бактерій та деяких анаеробних видів. 

Ванкоміцин

Стрептококи, включаючи види viridans, анаеробні та мікроаерофільні штами, а також чутливі до пеніциліну та стійкі пневмококи сприйнятливі до ванкоміцину.  Більшість штамів Listeria monocytogenes інгібуються клінічно досяжними рівнями ванкоміцину. Недифтероїдні коринебактерії, включаючи C. jeikeium, сприйнятливі in vitro.  Часто виділяють стійкі до ванкоміцину ізоляти умовно-патогенних мікроорганізмів, таких як Lactobacillus, Leuconostoc, Lactobacillus та Pediococcus.  Анаеробний спектр ванкоміцину включає анаеробний та мікроаерофільний стрептококи та клостридії, включаючи C. perfringens та C. difficile. 

Сприйнятливість актиноміцетів змінюється, а грамнегативні анаероби, такі як Bacteroides, є стійкими.  Ванкоміцин не має активності щодо ентеробактерій, рикетсій, хламідій та мікобактерій.Оскільки фізіохімічна природа гліко- та ліпоглікопептидних агентів обмежується відсутністю пероральної біодоступності, ванкоміцин обмежується лише парентеральним введенням, за винятком пероральної  терапії проти коліту Clostridium difficile.

Тейкоплакін

Тейкопланін має більш повільну бактерицидну активність щодо грампозитивних організмів, ніж ванкоміцин. In vitro тейкопланін є більш потужним, ніж ванкоміцин, щодо більшості стрептококових видів, включаючи Streptococcus pneumoniae.  Тейкопланін має лише помірний бактерицидний ефект проти Enterococcus faecalis.

Тейкопланін активний щодо інших аеробних та анаеробних грампозитивних бактерій.  Коринебактерії, клостридії (включаючи C. difficile), Bacillus spp, Listeria monocytogenes та Propionibacterium acnes інгібуються низькими концентраціями тейкопланіну.  Він не активний щодо грамнегативних бактерій, Mycobacterium spp та грибків.  Тейкопланін є синергічним з аміноглікозидами для половини штамів ентерококів та стафілококів.  При еквівалентних концентраціях постантибіотичний ефект тейкопланіну перевищує ефект ванкоміцину для MRSA та E. faecalis.  Клінічне значення цього явища незрозуміле. Lactobacillus spp, Pediococcus spp та Leuconostoc spp за своєю суттю стійкі до тейкопланіну.

Орітаванцин

Орітаванцин демонструє дуже потужну активність щодо стафілококів, ентерококів та стрептококів, незалежно від їх фенотипу стійкості.   Орітаванцин також активний in vitro щодо інших грампозитивних патогенів, таких як Listeria monocytogenes або Bacillus spp.

Орітаванцин також має високу активність щодо деяких важливих анаеробних видів, таких як Clostridium pefringens, Clostridium difficile та Propionibacterium acnes.  

Телаванцин

Телаванцин демонструє нижчі показники MIC, ніж ванкоміцин (2-4 розведення) проти S. aureus та S. epidermidis, чутливий до метициліну або стійкий до нього.  Телаванцин також демонструє потужну активність щодо різних видів стрептококів.  Його активність порівнянна з активністю ванкоміцину щодо чутливих до ванкоміцину ентерококів, але MIC значно вищі щодо стійких до ванкоміцину штамів.  Телаванцин також має активність щодо широкого спектру анаеробних грампозитивних бактерій та Corynebacterium spp. 

Далбаванцин

Загалом, далбаванцин є більш потужним, ніж ванкоміцин та тейкопланін, щодо стафілококів (включаючи коагулазонегативні види, які, як правило, менш сприйнятливі до тейкопланіну), та проти S. pyogenes та S. pneumoniae.  Далбаванцин активний щодо чутливих до ванкоміцину ентерококів, але не проти стійких до глікопептидів штамів.

Фармакокінетика

Ванкоміцин вводять внутрішньовенно при системних інфекціях.  Внутрішньом’язове введення не рекомендується, оскільки воно викликає сильний біль.  Пероральне застосування застосовується тоді, коли необхідна місцева дія на травний тракт, оскільки системне всмоктування пероральної форми мінімальне, а рівень у сироватці крові після прийому пер ос буде незначний.  При прийомі всередину ванкоміцин виводиться з калом у високих концентраціях, які набагато перевищують ГДК для C. difficile.

Розподіл ванкоміцину є складним процесом.  Початкова фаза швидкого розподілу близько десяти хвилин супроводжується проміжним періодом напіввиведення приблизно однією годиною.  Період напіввиведення у пацієнтів з нормальною функцією нирок коливається від трьох до одинадцяти годин.  Ванкоміцин не проникає суттєво у спинномозкову рідину  за відсутності запалення мозкових оболонок.  Ступінь проникнення ванкоміцину в ліквору зростає прямо пропорційно тяжкості запалення мозкових оболонок, але є непередбачуваною. Проникнення в кісткову тканину є більш мінливим навіть у пацієнтів з остеомієлітом.

Ванкоміцин виводиться переважно у незміненому вигляді нирками шляхом клубочкової фільтрації, 80-90% введеної дози з’являється з сечею протягом 24 годин.  У міру зниження функції нирок період напіввиведення ванкоміцину збільшується і у хворих з нирковою недостатністю може перевищувати сім днів.

Тейкопланін погано всмоктується із шлунково-кишкового тракту, але його можна вводити як внутрішньовенно, так і внутрішньом’язово.  Тейкопланін не рекомендується приймати всередину для лікування системних інфекцій, однак можна приймати всередину для лікування псевдомембранозного коліту.

Тейкопланін погано проникає в спинномозкову рідину навіть за наявності запалених мозкових оболонок. Тейкопланін майже повністю виводиться нирками, без значного метаболізму.  Тейкопланін майже повністю виводиться шляхом клубочкової фільтрації з мінімальною нирковою секрецією.  Період напіввиведення є тривалішим у пацієнтів з нирковою недостатністю, і коригування дози необхідне, оскільки функція нирок знижується. 

Глікопептиди інфографіка

Побічні ефекти

Синдром червоної людини

Синдром червоної людини – найбільш часте за кількістю повідомлень побічне явище, пов’язане з ванкоміцином.  Ознаки з’являються через 10-20 хвилин після початку інфузії.  Зазвичай пацієнти скаржаться на свербіж і почервоніння шкіри верхньої частини тіла.  Також повідомляється про гіпотонію та біль у опорно-руховому апараті. 

Вчені виявили, що цей синдром є наслідком неімунологічно опосередкованого вивільнення гістаміну, викликаного ванкоміцином.  Симптоми зникають протягом 20 хв після припинення інфузії, але можуть тривати протягом декількох годин.  Даному явищу можна запобігти введенням ванкоміцину протягом принаймні 60 хвилин у розведеному розчині і не є протипоказанням для подальшого використання антибіотика.

Нефротоксичність

Певна кількість наукових даних свідчить про те, що ванкоміцин може спричинити порушення функції нирок. 

Молекулярний механізм нефротоксичності ванкоміцину вивчений недостатньо.  Препарат накопичується в лізосомах та викликає оксидативний стрес та активує запальну реакцію.

Ототоксичність

Повідомлялося про ототоксичність, пов’язану з ванкоміцином, прояви якої включали шум у вухах, запаморочення та втрату слуху, але вони були пов’язані з високим рівнем його у сироватці крові (> 40 мг / л) або одночасним застосуванням ототоксичних препаратів чи за наявності таких станів, як менінгіт, який може спричинити втрату слуху або підвищення концентрації ванкоміцину у сироватці крові  у пацієнтів старшого віку.

Нейтро- і тромбопенія

Повідомлялося про нейтропенію, пов’язану з ванкоміцином, після лікування пацієнтів протягом декількох тижнів.  Ця зміна є зворотною і картина крові корегується після припинення прийому антибіотика. Чіткого зв’язку між рівнем ванкоміцину в сироватці та нейтропенією немає.  Можлива перехресна реакція з тейкопланіном. Також повідомлялось про тромбоцитопенію у пацієнтів, які отримували ванкоміцин.

Серцево-судинні реакції

Флебіт виникає часто при введенні ванкоміцину в периферичні вени. Також повідомлялося про індуковану препаратом лихоманку та імунологічно опосередковані висипання.  У літературі трапляються випадки важкої гіпотензії та зупинки серця після болюсного введення ванкоміцину.

Реакції з боку травної системи

У клінічних випробуваннях із залученням ванкоміцину також повідомлялося про діарею, нудоту, блювоту та порушення функції печінки.

Джерела

  1. Approved Glycopeptide Antibacterial Drugs: Mechanism of Action and Resistance
  2. Old and New Glycopeptide Antibiotics: Action and Resistance
  3. Glycopeptide Antibiotics – an overview | ScienceDirect Topics
  4. Glycopeptides – Infectious Disease and Antimicrobial Agents
Підписатися
Сповістити про
0 Коментарі
Вбудовані Відгуки
Переглянути всі коментарі
Shopping Cart
Догори