Сульфаніламіди

Сульфонаміди (сульфаніламіди) – це група штучних (синтетичних) лікарських засобів, що містять хімічну групу сульфаніламідів. Їх також називають сульфанільними препаратами.

Багато людей використовують термін «сульфаніламіди» некоректно для позначення лише антибіотиків, що мають у своїй хімічній структурі сульфонамідну функціональну групу. Однак існує кілька неантибіотичних сульфаніламідів, які окрім лікування бактеріальних інфекцій застосовуються для терапії хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту та ревматоїдного артриту (сульфасалазин), подагри (пробенецид), цукрового діабету (глібурид, толбутамід тощо), як діуретичний засіб (наприклад, хлоротіазид, фуросемід, гідрохлоротіазид), як протизапальний селективний препарат (целекоксиб) тощо.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Сульфонамідні антибіотики мають у своїй структурі аміногрупу у положенні N4, що, як вважається, сприяє підвищенню частоти реакцій алергічного типу при вживанні цих ліків. Неантибіотичні сульфаніламіди не мають такої структури.

Сульфаніламіди: історія

Вперше сульфаніламід був відзначений як антибактеріальний засіб у 1900-х рр. Герхардом Домагком, лауреатом Нобелівської премії в 1939 р.

Він з’ясував що пронтозил, сульфаніламідний барвник, здатний вибірково стримувати розмноження клітин патогенних бактерій. Наступні три роки Домагк витратив на дослідження антибактеріальних властивостей пронтозилу. Нарешті, перший звіт про свої висновки він опублікував у 1935 році. Протягом трьох років пронтозил успішно використовувався для лікування кількох захворювань людей як стрептококового, так і стафілококового походження. Серед перших пацієнтів була власна шестирічна дочка Домагка Хільдегард, яка перенесла важку стрептококову інфекцію від нестерилізованої голки. Вона одужала, але через препарат зазнала постійного червонуватого кольору шкіри.

Відкриття Домагком антибактеріальних властивостей пронтозилу принесло йому Нобелівську премію з фізіології та медицини 1939 року. Однак Нобелівський комітет розлютив німецьку політичну владу, присудивши 1935 року Нобелівську премію миру Карлу фон Осєцькому, відвертому німецькому пацифісту. Під тиском Гітлера і нацистської партії громадянам Німеччини було заборонено приймати Нобелівську премію. Після того, як Домагк прийняв премію, його заарештувало гестапо і змусило надіслати лист із відхиленням. Незважаючи на те, що Домагк зміг отримати свою призову медаль у 1947 році, призові гроші вже давно були перерозподілені.

У 1936 році Ернест Фурно виявив шлях обміну пронтозилу в організмі людини і з’ясував, що цей барвник є про препаратом, який в організмі людини метаболізується і перетворюється на сульфаніламід, який є активним антибактеріальним агентом.

Новіші препарати

Цей винахід спричинив відкриття інших антибактеріальних представників цієї хімічної групи, таких як сульфапіридин у 1938 р., засіб проти пневмонії, сульфацетамід у 1941 р., який застосувався для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, та сукциноїлсульфатіазол у 1942 р. – для лікування інфекцій шлунково-кишкового тракту. Сульфатіазол зазвичай використовувався під час Другої світової війни для лікування інфекцій солдатських ран. Навпаки, сульфаніламід не дуже використовувався через його більшу токсичність для людини.

У свої часи препарати сульфаніламідів, розроблені в Німеччині та інших країнах, використовувались з хорошим ефектом для лікування, серед інших захворювань, менінгіту, дитячої лихоманки, пневмонії, зараження крові, гонореї, уражень шкіри від бойових отруйних газів та інших серйозних опіків. Але поява пеніциліну під час Другої світової війни, за якою послідувало розвиток інших антибіотиків, які були більш ефективними проти бактерій, змістили фокус від пронтозилу та сульфаніламідів. Хоча Домагк та його дослідницька група не змогли знайти їм заміну, їхня робота сприяла пізніше відкриттю ізоніазиду – одного з найсильніших та найнадійніших протитуберкульозних препаратів.

Пізніше були виявлені сульфізоксаїд, сульфаметоксазол, сульфацетамід, мафенід та срібна сіль сульфадіазину, і ці чотири агенти є сульфаніламідними антибактеріальними препаратами, які до цього часу лишаються у клінічному застосуванні.

Сульфадимектоксин сульфонаміди сульфаніламіди

Класифікація

1. За точкою прикладання дії:

Сульфаніламіди, що є кишковорозчинними і діють у кишечнику: сукцинілсульфатіазол, фталілсульфатіазол та сульфагуанідин;
Системні сульфаніламіди – N1-заміщені сульфаніламіди (крім сульфагуанідину та сульфаніламідів, що застосовуються місцево);
«Ниркові» сульфаніламіди – сульфісоксазол (сульфафуразол), сульфасомідин;
Сульфаніламіди місцевої дії: сульфамілон, сільверсульфадіазин;
Локальні сульфаніламіди з вибіркової дією на очі: сульфацетамід натрію.

2. За тривалістю дії:

Тривалої дії – сульфаметазин, сульфамеразин, сульфаметоксипридазин, сульфаетоксипридазин;
Короткої дії – сульфатіазол, сульфасомідин;
Середньої дії – сульфазимазол та сульфаметоксазол.

Механізм дії

Більшість бактерій повинні синтезувати власний фолат для виживання; вони не можуть використовувати зовнішні джерела. На відміну від цього, люди не синтезують фолат, а отримують його за допомогою дієти.

Сульфонаміди є структурними аналогами пара-амінобензойної кислоти (ПАБК) і, отже, діють як конкурентні антагоністи в мікробних клітинах. Мікроби потребують ПАБК для утворення дигідрофолієвої кислоти, попередниці фолієвої кислоти. Фолієва кислота необхідна для синтезу пуринів та піримідинів, а отже, синтезу нуклеїнової кислоти. Сульфаніламіди не тільки блокують утворення фолієвої кислоти у першій реакції шляху синтезу фолатів, яка каталізується ферментом дигідроптероатсинтазою, вони входять до попередників, утворюючи псевдометаболіт, який є реактивним та антибактеріальним. Клітини ссавців не сприйнятливі до сульфаніламідів, оскільки вони поглинають і використовують попередньо утворену фолієву кислоту, що призводить до отримання широкого терапевтичного індексу.

Триметоприм пригнічує останню реакцію синтезу фолатів (каталізується дигідрофолатредуктазою) і зазвичай вводиться разом із сульфаніламідами для більшої ефективності антибіотиків. Інгібування шляху синтезу фолатів на двох різних етапах призводить до бактерицидної дії і є причиною того, що триметоприм та сульфаметоксазол (TMP-STP) поєднуються та широко використовуються клінічно для багатьох інфекцій.

Фармакокінетика

Сульфонаміди досить міцно зв’язуються з білками, тому можуть виникати лікарські взаємодії, якщо сульфаніламіди витісняють інші препарати із місць зв’язування білків із плазмою. Це може призвести до несприятливих наслідків при застосуванні таких препаратів, як варфарин, нестероїдні протизапальні та препарати сульфонілсечовини.

Сульфаніламіди протипоказані вагітним жінкам у термін до народження та немовлятам молодше 2 місяців, оскільки ці препарати витісняють білірубін із місць зв’язування білком у новонароджених. Гіпербілірубінемія у новонароджених може викликати керніктер (розлади центральної нервової системи, спричинені підвищенням рівня білірубіну).

Сульфаніламіди всмоктуються у шлунку (системні) та в тонкій кишці (кишковорозчинні та системні) та широко поширюються в тканинах, включаючи ЦНС. Сульфаніламіди та інактивовані метаболіти виводяться нирками переважно за допомогою клубочкової фільтрації.

Сульфаніламіди: Спектр дії та покази до застосування

Спектр включає наступні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, E. coli, Nocardia spp., Stenotrophomonas, Burkholderia, Mycobaccoteria sp.

Спочатку сульфаніламіди мали широкий спектр дії проти грампозитивних коків та грамнегативних паличок; однак антимікробна резистентність стає дедалі проблематичнішою. Препарати цієї групи використовують для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, кон’юнктивіту та токсоплазмозу. Вони також використовуються для профілактики та лікування інфекцій, пов’язаних з опіками, і застосовуються додатково разом з піриметаміном при малярії.

Окремі сульфаніламіди мають унікальну дію. Сульфадіазин широко поширюється в центральній нервовій системі. Сульфізоксазол може застосовуватися для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, а також є варіантом профілактики ревматичної лихоманки, якщо у дитини алергія на пеніцилін. Сульфізоксазол також вводять у складі, який поєднується з еритроміцином.

Сульфаметоксазол зазвичай використовується разом із триметопримом для синергічного ефекту при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів. Сульфацетамід застосовується місцево для лікування кон’юнктивіту або виразки рогівки. Сульфасалазин використовується як лікування запальних захворювань кишечника. Сульфадіазин срібла підходить для локального лікування опіків.

Фіксована комбінація сульфаніламіду сульфаметоксазолу та триметоприму доступна у вигляді ко-тримоксазолу. Обидва препарати в цій комбінації не піддаються коливанню кліренсу, спричиненому вагітністю, що вимагає модифікації дози. Триметоприм ефективний як монотерапія при неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів з чутливими збудниками.

Побічні ефекти

Побічні ефекти сульфаніламідів можуть бути наслідком пероральних, а іноді і місцевих сульфаніламідів; ефекти включають:

Реакції гіперчутливості, такі як висип, синдром Стівенса-Джонсона, васкуліт, сироваткова хвороба, лікарська лихоманка, анафілаксія та набряк Квінке;
Кристалурія, олігурія та анурія;
Гематологічні реакції, такі як агранулоцитоз, тромбоцитопенія та, у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD), гемолітична анемія;
Керниктер у новонароджених;
Фотосенсибілізація;
Неврологічні ефекти, такі як безсоння та головний біль;

У пацієнтів, які приймають сульфаніламіди, може спостерігатися гіпотиреоз, гепатит та реактивація системного червоного вовчака зі стану ремісії. Ці препарати можуть також посилити порфірію.

Частота побічних ефектів у різних сульфаніламідів різна, але перехресна чутливість є загальною.

Сульфасалазин може зменшити кишкову абсорбцію фолатів (фолієвої кислоти). Таким чином, використання цього препарату може спричинити дефіцит фолієвої кислоти у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника, що також зменшує всмоктування її, особливо якщо дієтичне споживання також є недостатнім.

Мафенід може спричиняти метаболічний ацидоз, інгібуючи карбоангідразу.