Левоміцетин - DoctorThinking

Левоміцетин (хлорамфенікол) – це антибіотик широкого спектра дії, що виготовляється синтетичним шляхом. Спочатку він був виділений з бактерій Streptomyces venezuelae в 1948 р. і був першим синтетичним антибіотиком.

Хлорамфенікол вперше був використаний для лікування черевного тифу, але, маючи глобальну присутність множинної стійкої до ліків сальмонели тифу, він втрачає свою клінічну цінність. Він широко використовується для лікування бактеріального кон’юнктивіту, стафілококових абсцесів головного мозку (завдяки чудовому проникненню гематоенцефалічного бар’єру) та менінгіту. Застосовується для лікування інфекцій, спричинених стійкою до тетрацикліну холерою та VRE.

Онлайн школи на платформі DoctorThinking. Навчайтесь зручно разом з нами

Левоміцетин залишається корисним препаратом для лікування бактеріального менінгіту в країнах, які не мають доступу до цефалоспоринів третього покоління. Застосування одноразових внутрішньом’язових ін’єкцій олійного розчину хлорамфеніколу було запропоновано в якості загальнонаціонального антибіотику вибору для лікування епідемій менінгіту у цих країнах.

Хлорамфенікол широко застосовувався для лікування абсцесів мозку до появи більш безпечних засобів. Він все ще може відігравати роль у лікуванні цієї інфекції, особливо у пацієнтів з важкою алергією на пеніцилін.

Хлорамфенікол у формі очних крапель використовують для лікування бактеріального кон’юнктивіту та інфекцій зовнішнього ока.

Історія

Левоміцетин був виявлений у грунті та компості як природній продукт метаболізму Streptomyces venezuelae. Невдовзі ефективність нового антибіотика була доведена вражаючими результатами його застосування, яке дозволило подолати два спалахи тифу в Болівії та Малайзії в 1948 році.

У 1949 р. левоміцетин був схвалений для використання Управлінням з контролю за продуктами та ліками США як перший антибіотик широкого спектру дії. Його використання швидко поширилося по всьому світу, і препарат використовувався для лікування інфекцій, починаючи від акне і закінчуючи бронхітом та бактеріальним менінгітом.

Відкриття механізму (дефіцит глюкуронізації) токсичності левоміцетину у новонароджених ілюструє кілька важливих аспектів фармакології новонароджених. Оскільки левоміцетин вважався добре переносимим у дітей старшого віку та дорослих, він розглядався як нетоксичний для новонароджених. Більш високі дози його вводили новонародженим, незважаючи на визнання того, що його кліренс вимагав кон’югації глюкуроніду, яка, як відомо, була незрілою у новонароджених. Несподіване відкриття того, що левоміцетин у дозах 100-165 мг / кг на день може бути смертельним для новонароджених, було продемонстровано завдяки дослідженню, проведеному у 1959.

У 60-х роках популярність левоміцетинів зменшилась, оскільки вживання препарату пов’язане із летальними наслідками внаслідок його токсичного впливу на кістковий мозок. Зараз він використовується рідко через токсичність та наявність ефективних альтернативних антибіотиків.

Механізм дії

Левоміцетин є бактеріостатичним завдяки своїй здатності пригнічувати синтез білка. Левоміцетин інгібує подовження білкового ланцюга за рахунок пригнічення пептидилтрансферази бактеріальної рибосоми.

Левоміцетин діє головним чином, зв’язуючись із субодиницею 50S бактеріальних рибосом. Однак він також може взаємодіяти і з мітохондріальними рибосомами еукаріотичних клітин, що призводить до його токсичності.

Левоміцетин потрапляє в бактерії за допомогою енергозалежного процесу. Його антибіотична активність обумовлена конкурентним пригніченням зв’язування аміноацильної тРНК з пептидилтрансферазним доменом субодиниці 50S. Це індукує конформаційні зміни в рибосомі, що уповільнює або навіть інгібує включення аміноацильної тРНК і, в свою чергу, реакцію транспептидації.

Він конкурує у зв’язуванні з рибосомами з макролідами та лінкозамідами, що робить його комбінацію з цими препаратами беззмістовною.

Фармакокінетика

Левоміцетин вводять перорально, внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Пероральні препарати швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, пік рівня крові досягається протягом 2 годин. Левоміцетин розподіляється в більшості відділів тіла і тканин і легко проникає в ЦНС, ліквор, водянисту вологу і склоподібне тіло ока та суглоби.

Левоміцетин швидко всмоктується, метаболізується та виводиться з організму. У людини основний шлях виведення – нирковий. Основна частина виведеного препарату знаходиться у формі неактивної нітросполуки, і менше 10 відсотків введеної дози виводиться у незміненому вигляді.

Показники ренального кліренсу свідчать про те, що хлорамфенікол в основному виводиться шляхом клубочкової фільтрації, тоді як неактивні продукти метаболізму виводяться головним чином за допомогою канальцевої секреції.

При внутрішньовенномсу введенні сироваткові рівні хлорамфеніколу сильно варіюються залежно від метаболізму пацієнта.

Препарат широко розподіляється серед більшості тканин організму та рідин, включаючи ліквор, печінку та нирки; він легко перетинає плацентарний бар’єр. Приблизно від 50% до 60% препарату зв’язується з білками плазми.

Хлорамфенікол метаболізується переважно печінковою глюкуронілтрансферазою до неактивних метаболітів.

Приблизно від 8% до 12% дози виводиться нирками у вигляді незміненого препарату; решта виводиться у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення з плазми становить приблизно від 1 1/2 до 4 1/2 годин у дорослих з нормальною функцією печінки та нирок. Період напіввиведення препарату подовжується у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Рівень хлорамфеніколу в плазмі крові може бути підвищений у пацієнтів із порушеннями функції нирок після внутрішньовенного введення.

Левоміцетин: спектр дії та покази

Показаннями до його застосування є поверхневі інфекції очей (бактеріальний кон’юнктивіт) та зовнішній отит. Він також зарезервований для важких інфекцій, таких як рикетсійні захворювання, менінгіт, спричинений Haemophilus Influenza, Neisseria meningitidis або Streptococcus pneumoniae, або при черевному тифі, викликаному серотипом Salmonella enterica Typhi.

Його також можна використовувати для лікування холери.

Хлорамфеніколові мазі також застосовують періопераційно як профілактику при хірургічних раневих інфекціях. Терапія цим засобом часто необхідна для пацієнтів після пластичної хірургії та хірургії ока.

Однак, незважаючи на ці показання, прийом хлорамфеніколу слід розпочинати лише за наявності відомої чутливості до препарату та коли інші менш небезпечні протимікробні засоби неефективні, не переносяться або протипоказані. Більше того, для припинення прийому препарату необхідно робити тести на чутливість in vitro, як тільки інші менш небезпечні протимікробні препарати продемонструють терапевтичну ефективність.

Побічні ефекти

Левоміцетин асоціюється з важкими гематологічними побічними ефектами при системному введенні. У 1982 році з’ясували, що левоміцетин спричиняє смертельну апластичну анемію з можливим підвищеним ризиком при прийомі разом із циметидином. Цей несприятливий побічний ефект може виникнути навіть при місцевому введенні препарату, що, швидше за все, зумовлено системною абсорбцією препарату після місцевого застосування.

Існує два різні типи диспразій крові, викликаних хлорамфеніколом. Перший тип є більш поширеним і передбачуваний, залежний від дози та оборотний. Це викликає легку анемію, з тромбоцитопенією та нейтропенією. Друга форма – це ідіосинкратична реакція, яка має більш пізній початок і, швидше за все, призведе до летального результату після розвитку панцитопенії. Цей тип непередбачуваний, незворотний і не залежить від дози.

Апластична анемія виникає в результаті впливу хлорамфеніколу на зниження концентрації феритину в мітохондріях через спільну рибосомну структуру між бактеріями та мітохондріями, що робить останні сприйнятливими до здатності препарату пригнічувати синтез білка в мітохондріях. Були зареєстровані також випадки розвитку лейкемії після апластичної анемії внаслідок використання левоміцетину.

Окрім спричинення летальної апластичної анемії та пригнічення кісткового мозку, інші побічні ефекти хлорамфеніколу включають ототоксичність при застосуванні місцевих вушних крапель, шлунково-кишкові реакції, такі як езофагіт при пероральному застосуванні, нейротоксичність та важкий метаболічний ацидоз.

Оптичний неврит – це найбільш часто асоційоване нейротоксичне ускладнення, яке може виникнути внаслідок використання левоміцетину. Цей побічний ефект, як правило, триває більше шести тижнів, проявляючись як гострою, так і підгострою втратою зору з можливими змінами очного дна. Він може також проявлятися периферичною нейропатією, яка може проявлятися як оніміння або поколювання. Якщо виникає невропатія зорового нерва, препарат слід негайно скасувати, що, як правило, призведе до часткового або повного відновлення зору.

Новонароджені та маленькі немовлята особливо сприйнятливі до форми серцево-судинного колапсу, відомого як “синдром сірої дитини”. Синдром розвивається як наслідок незрілості ферментів, що метаболізують препарат, і відображається у зниженні здатності утворювати глюкуроніди хлорамфеніколу. Рівень хлорамфеніколу в сироватці крові підвищений до токсичного діапазону. Левоміцетин не слід вводити новонародженим або маленьким немовлятам, якщо рівень препарату у сироватці крові неможливо точно виміряти.

Історія

Механізм дії

Фармакокінетика

Левоміцетин: спектр дії та покази

Побічні ефекти

Джерела